RESUMO
Quantitative alterations in mast cell numbers in pancreatic lymph nodes (PLNs) have been reported to be associated with type 1 diabetes (T1D) progression, but their potential role during T1D remains unclear. In this study, we evaluated the role of mast cells in T1D induced by multiple low-dose streptozotocin (MLD-STZ) treatments, using two strains of mast cell-deficient mice (W/W(v) or Wsh/Wsh) and the adoptive transfer of mast cells. Mast cell deficient mice developed severe insulitis and accelerated hyperglycemia, with 100% of mice becoming diabetic compared to their littermates. In parallel, these diabetic mice had decreased numbers of T regulatory (Treg) cells in the PLNs. Additionally, mast cell deficiency caused a significant reduction in IL-10, TGF-ß, and IL-6 expression in the pancreatic tissue. Interestingly, IL-6-deficient mice are more susceptible to T1D associated with reduced Treg-cell numbers in the PLNs, but mast cell transfer from wild-type mice induced protection to T1D in these mice. Finally, mast cell adoptive transfer prior to MLD-STZ administration conferred resistance to T1D, promoted increased Treg cells, and decreased IL-17-producing T cells in the PLNs. Taken together, our results indicate that mast cells are implicated in resistance to STZ-induced T1D via an immunological tolerance mechanism mediated by Treg cells.
Assuntos
Diabetes Mellitus Experimental/imunologia , Diabetes Mellitus Tipo 1/imunologia , Regulação da Expressão Gênica/imunologia , Mastócitos/imunologia , Linfócitos T Reguladores/imunologia , Animais , Citocinas/genética , Citocinas/imunologia , Diabetes Mellitus Experimental/genética , Diabetes Mellitus Experimental/patologia , Diabetes Mellitus Tipo 1/genética , Diabetes Mellitus Tipo 1/patologia , Mastócitos/patologia , Camundongos , Camundongos Knockout , Linfócitos T Reguladores/patologia , Células Th17/imunologia , Células Th17/patologiaRESUMO
In the most severe cases of human envenoming by Tityus serrulatus, pulmonary oedema is a frequent finding and can be the cause of death. We have previously demonstrated a role for neuropeptides acting on tachykinin NK(1) receptors in the development of lung oedema following i.v. injection of T. serrulatus venom (TsV) in experimental animals. The present work was designed to investigate whether capsaicin-sensitive primary afferent neurons were a potential source of NK(1)-acting neuropeptides. To this end, sensory nerves were depleted of neuropeptides by neonatal treatment of rats with capsaicin. The effectiveness of this strategy at depleting sensory nerves was demonstrated by the inhibition of the neuropeptide-dependent response to intraplantar injection of formalin. Pulmonary oedema, as assessed by the levels of extravasation of Evans blue dye in the bronchoalveolar lavage and in the left lung, was markedly inhibited in capsaicin-treated animals. In contrast, capsaicin treatment failed to alter the increase in arterial blood pressure or the lethality following i.v. injection of TsV. Our results demonstrate an important role for capsaicin-sensitive sensory nerves in the cascade of events leading to lung injury following the i.v. administration of TsV.
Assuntos
Capsaicina/farmacologia , Neurônios Aferentes/efeitos dos fármacos , Edema Pulmonar/etiologia , Venenos de Escorpião/toxicidade , Escorpiões , Animais , Capsaicina/administração & dosagem , Injeções Intravenosas , Masculino , Neurônios Aferentes/fisiologia , Edema Pulmonar/fisiopatologia , Ratos , Ratos Wistar , Receptores de Taquicininas/efeitos dos fármacos , Receptores de Taquicininas/fisiologia , Venenos de Escorpião/farmacologiaRESUMO
O veneno do escorpião Tityus serralatus é uma importante ferramenta para estudos fisiológicos e fisiopatológicos. O seu mecanismo básico de ação é uma estimulação das terminações nervosas do SNA, por meio da abertura de canais iônicos de membrana com liberação de catecolaminas, acetilcolina, ATP e outros mediadores responsáveis pelos efeitos observados. Esses efeitos incluem arritmias cardíacas e respiratórias, hipertensão arterial, choque, edema pulmonar, hipersecreção salivar, gástrica e pancreática, contração da musculatura lisa, liberação de citocinas e quimiocinas, lesão aguda de mucosa gástrica, pancreatite aguda e crônica e eventualmente morte. O veneno pode reproduzir essas alterações, mimetizando uma estimulação fisiológica do SNA, induzindo uma resposta imune ou ainda, possibilitando estudos da fisiopatologia do choque e seu tratamento, em modelos experimentais. Os mecanismos fisiológicos relacionados à estimulação de canais iônicos, contração da musculatura lisa por estimulação nervosa, reflexos cardiovasculares e respiratórios, secreção exócrina gastrintestinal e a cinética dos mediadores e suas interações com seus receptores específicos, podem ser estudados em interações com seus receptores específicos, podem ser estudados em humanos e animais. O estudo da fisiopatologia da intoxicação escorpiônica pode também, ser útil para a elucidação dos macanismos de edema pulmonar, arritmias cadíacas, choque circulatório, síndrome da resposta inflamatória sistêmica e falência de múltiplos órgãos, pancreatite, lesão aguda da mucosa gástrica e resposta imunológica celular e humoral. Muitos desses aspectos são discutidos nesse artigo baseado em experimentos feitos por um grupo de pesquisadores da Universidade Federal de Minas Gerais