RESUMEN
PURPOSE: Fexofenadine is a well-identified in vivo probe substrate of P-glycoprotein (P-gp) and/or organic anion transporting polypeptide (OATP). This work aimed to investigate the transplacental pharmacokinetics of fexofenadine enantiomers with and without the selective P-gp inhibitor fluoxetine. METHODS: The chiral transplacental pharmacokinetics of fexofenadine-fluoxetine interaction was determined using the ex vivo human placenta perfusion model (n = 4). In the Control period, racemic fexofenadine (75 ng of each enantiomer/ml) was added in the maternal circuit. In the Interaction period, racemic fluoxetine (50 ng of each enantiomer/mL) and racemic fexofenadine (75 ng of each enantiomer/mL) were added to the maternal circulation. In both periods, maternal and fetal perfusate samples were taken over 90 min. RESULTS: The (S)-(-)- and (R)-(+)-fexofenadine fetal-to-maternal ratio values in Control and Interaction periods were similar (~0.18). The placental transfer rates were similar between (S)-(-)- and (R)-(+)-fexofenadine in both Control (0.0024 vs 0.0019 min-1) and Interaction (0.0019 vs 0.0021 min-1) periods. In both Control and Interaction periods, the enantiomeric fexofenadine ratios [R-(+)/S-(-)] were approximately 1. CONCLUSIONS: Our study showed a low extent, slow rate of non-enantioselective placental transfer of fexofenadine enantiomers, indicating a limited fetal fexofenadine exposure mediated by placental P-gp and/or OATP2B1. The fluoxetine interaction did not affect the non-enantioselective transplacental transfer of fexofenadine. The ex vivo placental perfusion model accurately predicts in vivo placental transfer of fexofenadine enantiomers with remarkably similar values (~0.17), and thus estimates the limited fetal exposure.
Asunto(s)
Antagonistas de los Receptores Histamínicos H1 no Sedantes/farmacocinética , Intercambio Materno-Fetal/efectos de los fármacos , Placenta/metabolismo , Terfenadina/análogos & derivados , Subfamilia B de Transportador de Casetes de Unión a ATP/antagonistas & inhibidores , Subfamilia B de Transportador de Casetes de Unión a ATP/metabolismo , Área Bajo la Curva , Interacciones Farmacológicas , Femenino , Fluoxetina/administración & dosificación , Fluoxetina/farmacocinética , Antagonistas de los Receptores Histamínicos H1 no Sedantes/administración & dosificación , Humanos , Perfusión/instrumentación , Perfusión/métodos , Embarazo , Complicaciones del Embarazo/tratamiento farmacológico , Complicaciones del Embarazo/inmunología , Estereoisomerismo , Terfenadina/administración & dosificación , Terfenadina/farmacocinéticaRESUMEN
BACKGROUND AND OBJECTIVE: Fluoxetine, antidepressant widely-used during pregnancy, is a selective inhibitor for P-glycoprotein (P-gp). Fexofenadine, an in vivo P-gp probe, is an antihistamine drug for seasonal allergic rhinitis and chronic urticaria treatment during pregnancy and it is available as a racemic mixture. This study evaluated the chiral discrimination of P-gp investigating the effect of fluoxetine on maternal-fetal pharmacokinetics of fexofenadine. METHODS: Healthy parturient women received either a single oral dose of 60 mg racemic fexofenadine (Control group; n = 8) or a single oral dose of 40 mg racemic fluoxetine 3 h before a single oral dose of 60 mg racemic fexofenadine (Interaction group; n = 8). Maternal blood and urine samples were collected up to 48 h after fexofenadine administration. At delivery, maternal-placental-fetal blood samples were collected. RESULTS: The maternal pharmacokinetics of fexofenadine was enantioselective (AUC0-∞R-(+)/S-(-) ~ 1.5) in both control and interaction groups. Fluoxetine increased AUC0-∞ (267.7 vs 376.1 ng.h/mL) and decreased oral total clearance (105.1 vs 74.4 L/h) only of S-(-)-fexofenadine, whereas the renal clearance were reduced for both enantiomers, suggesting that the intestinal P-gp-mediated transport of S-(-)-fexofenadine is influenced by fluoxetine to a greater extent that the R-(+)-fexofenadine. However, the transplacental transfer of fexofenadine is low (~16%), non-enantioselective and non-influenced by fluoxetine. CONCLUSIONS: A single oral dose of 40 mg fluoxetine inhibited the intestinal P-gp mediated transport of S-(-)-fexofenadine to a greater extent than R-(+)-fexofenadine in parturient women. However, the placental P-gp did not discriminate fexofenadine enantiomers and was not inhibited by fluoxetine.
Asunto(s)
Antidepresivos de Segunda Generación/administración & dosificación , Fluoxetina/administración & dosificación , Antagonistas de los Receptores Histamínicos H1 no Sedantes/farmacocinética , Absorción Intestinal/efectos de los fármacos , Mucosa Intestinal/efectos de los fármacos , Parto , Terfenadina/análogos & derivados , Subfamilia B de Transportador de Casetes de Unión a ATP/antagonistas & inhibidores , Subfamilia B de Transportador de Casetes de Unión a ATP/metabolismo , Adulto , Antidepresivos de Segunda Generación/efectos adversos , Estudios de Casos y Controles , Interacciones Farmacológicas , Femenino , Sangre Fetal/metabolismo , Fluoxetina/efectos adversos , Antagonistas de los Receptores Histamínicos H1 no Sedantes/administración & dosificación , Antagonistas de los Receptores Histamínicos H1 no Sedantes/sangre , Humanos , Mucosa Intestinal/metabolismo , Intercambio Materno-Fetal , Circulación Placentaria , Embarazo , Terfenadina/administración & dosificación , Terfenadina/sangre , Terfenadina/farmacocinética , Adulto JovenRESUMEN
Drug transporters and CYP enzymes are important sources of pharmacokinetics (PK) variability in drug responses and can cause various pharmacological and toxicological consequences, leading to either toxicity or an insufficient pharmacological effect. In recent years, the cocktail approach was developed to determine in vivo CYP and transporters activities, but these approaches are somewhat limited. We described the development and validation of three sensitive and specific LC-MS/MS assays for the determination of P-gp and major human CYP isoenzyme activities following oral administration of a drug cocktail of subtherapeutic doses (lower than 10 times) of caffeine (CAF), omeprazole (OME), losartan (LOS), midazolam (MDZ), metoprolol (METO) and fexofenadine (FEX) in healthy volunteers. The three validated methods were selective for all tested analytes. No interference or matrix effect was observed for the mass transition and retention times for all compounds monitored. Additionally, assays were linear over a wide range, and limits of quantification varied between 0.01-5 ng/mL plasma. The coefficients of variation obtained in the precision studies and the inter- and intra-assay accuracies were less than 15%, guaranteeing the reproducibility and repeatability of the results. All substrates and metabolites were stable in plasma during freeze-thaw cycles. Three healthy volunteers were selected based on genotyping for CYP2C9, CYP2C19 and CYP2D6. One volunteer was genotyped as an extensive metabolizer (EM) for all tested CYP isoforms, one volunteer was genotyped as a poor metabolizer (PM) for the CYP2C9 isoform (CYP2C9*3/*3), and one volunteer was genotyped as a PM for the CYP2D6 isoform (CYP2D6*4/*4). The methods allowed the quantification of all analytes over the entire sampling period (12 h) in all studied genotypes. Thus, the analytical methods described here were sufficiently sensitive for use in low-dose pharmacokinetic studies.
Asunto(s)
Citocromo P-450 CYP2C19/metabolismo , Citocromo P-450 CYP2C9/metabolismo , Citocromo P-450 CYP2D6/metabolismo , Subfamilia B de Transportador de Casetes de Unión a ATP/metabolismo , Adulto , Variación Biológica Poblacional/genética , Cafeína/administración & dosificación , Cafeína/análisis , Cafeína/farmacocinética , Cromatografía Líquida de Alta Presión/instrumentación , Cromatografía Líquida de Alta Presión/métodos , Citocromo P-450 CYP2C19/genética , Citocromo P-450 CYP2C9/genética , Citocromo P-450 CYP2D6/genética , Voluntarios Sanos , Humanos , Isoenzimas/genética , Isoenzimas/metabolismo , Losartán/administración & dosificación , Losartán/análisis , Losartán/farmacocinética , Masculino , Metoprolol/administración & dosificación , Metoprolol/análisis , Metoprolol/farmacocinética , Midazolam/administración & dosificación , Midazolam/análisis , Midazolam/farmacocinética , Omeprazol/administración & dosificación , Omeprazol/análisis , Omeprazol/farmacocinética , Reproducibilidad de los Resultados , Espectrometría de Masa por Ionización de Electrospray/instrumentación , Espectrometría de Masa por Ionización de Electrospray/métodos , Espectrometría de Masas en Tándem/instrumentación , Espectrometría de Masas en Tándem/métodos , Terfenadina/administración & dosificación , Terfenadina/análogos & derivados , Terfenadina/análisis , Terfenadina/farmacocinéticaRESUMEN
Um total de 54 pacientes com rinite alérgica perene foram tratados com ou azelastina spray nasal 0,14 mg/narina duas vezes ao dia (0,56 mg/dia) ou terfenadrina 60 mg uma vez ao dia. O tratamento teve a duraçäo de duas semanas. Os sintomas da rinite foram avaliados de acordo com uma escala de 4 pontos (0=ausente, 3=grave). O escore total de sintomas de rinite foi derivado da soma dos escores de sintomas individuais. Os sintomas foram avaliados na vista pré-tratamento e após as semanas 1 e 2. Comparado à vista pré-tratamento o escore total de sintomas de rinite, para ambos os grupos, azelastina e terfenadina, foi menor em cada avaliaçäo durante o tratamento, näo havendo diferenças significantes entre os grupos. Ao fim do estudo o investigador classificou a eficácia como sendo "boa" ou "excelente" em 64,3 por cento dos pacientes do grupo azelastina e 73,1 por cento do grupo terfenadina. Ambos os tratamentos foram bem tolerados e nenhum efeito adverso grave foi relatado. Concluindo, azelastina intranasal mostrou ser täo eficaz como a terfenadina oral no alívio dos sintomas da rinite alérgica perene.
Asunto(s)
Humanos , Masculino , Femenino , Adolescente , Adulto , Persona de Mediana Edad , Antialérgicos/uso terapéutico , Rinitis Alérgica Perenne/tratamiento farmacológico , Terfenadina/uso terapéutico , Antialérgicos/administración & dosificación , Método Doble Ciego , Tolerancia a Medicamentos , Terfenadina/administración & dosificación , Resultado del TratamientoAsunto(s)
Niño , Clorfeniramina , Cromolin Sódico/administración & dosificación , Antagonistas de los Receptores Histamínicos H1/administración & dosificación , Loratadina/administración & dosificación , Otitis Media con Derrame/inmunología , Otitis Media con Derrame/terapia , Rinitis Alérgica Perenne/complicaciones , Rinitis Alérgica Perenne/terapia , Terfenadina/administración & dosificaciónRESUMEN
Se estudiaron 104 pacientes (estudiantes de la Facultad Medicina de la UANL), con síntomas de rinitis alérgica perenne de los que sólo se seleccionaron 30; siete pacientes se trataron con loratadina 10 mg, ocho con loratadina 20 mg, 15 con terfenadina 120 mg por día durante 21 días. Tanto la loratadina a 20 mg como la terfenadina 120 mg demostraron una reducción estadisticamente significativa (P> 0.0005) en el control de síntomas. Dos pacientes informaron que tuvieron reacciones adversas con terfenadina, por lo que abandonaron el estudio. La terfenadina fue más eficaz que loratadina en la disminución de la reactividad cutánea
Asunto(s)
Adulto , Persona de Mediana Edad , Humanos , Loratadina/administración & dosificación , Loratadina/farmacología , Rinitis Alérgica Perenne/terapia , Terfenadina/administración & dosificación , Terfenadina/farmacologíaAsunto(s)
Estudio Comparativo , Humanos , Urticaria/tratamiento farmacológico , Cetirizina/uso terapéutico , Terfenadina/uso terapéutico , Enfermedad Crónica , Cetirizina/administración & dosificación , Cetirizina/efectos adversos , Terfenadina/administración & dosificación , Terfenadina/efectos adversos , Resultado del Tratamiento , Prurito/tratamiento farmacológico , Urticaria/fisiopatología , Urticaria/patología , Angioedema/fisiopatología , Angioedema/patologíaAsunto(s)
Estudio Comparativo , Humanos , Masculino , Femenino , Adolescente , Adulto , Persona de Mediana Edad , Anciano , Urticaria/tratamiento farmacológico , Cetirizina/uso terapéutico , Terfenadina/uso terapéutico , Placebos/uso terapéutico , Enfermedad Crónica/tratamiento farmacológico , Resultado del Tratamiento , Angioedema/diagnóstico , Angioedema/tratamiento farmacológico , Método Doble Ciego , Cetirizina/administración & dosificación , Terfenadina/administración & dosificación , Terfenadina/efectos adversos , Quimioterapia/estadística & datos numéricosAsunto(s)
Humanos , Cetirizina/uso terapéutico , Enfermedad Crónica , Terfenadina/uso terapéutico , Urticaria/tratamiento farmacológico , Angioedema/patología , Angioedema/fisiopatología , Cetirizina/administración & dosificación , Cetirizina/efectos adversos , Prurito/tratamiento farmacológico , Terfenadina/administración & dosificación , Terfenadina/efectos adversos , Resultado del Tratamiento , Urticaria/patología , Urticaria/fisiopatologíaAsunto(s)
Humanos , Masculino , Femenino , Adolescente , Adulto , Persona de Mediana Edad , Cetirizina/uso terapéutico , Enfermedad Crónica/tratamiento farmacológico , Placebos/uso terapéutico , Terfenadina/uso terapéutico , Urticaria/tratamiento farmacológico , Angioedema/diagnóstico , Angioedema/tratamiento farmacológico , Cetirizina/administración & dosificación , Método Doble Ciego , Quimioterapia/estadística & datos numéricos , Terfenadina/administración & dosificación , Terfenadina/efectos adversos , Resultado del TratamientoRESUMEN
Se estudiaron 104 pacientes con síntomas de rinitis alérgica perenne de los que se seleccionó a 30. siete se trataron con loratadina 10 mg, ocho con loratadina 20 mg, 15 con terfenadina 120 mg por día durante 21 días. Tanto loratadina 20 mg como terfenadina 120 mg demostraron una reducción estadísticamente significativa (P) en el control de los síntomas. Dos pacientes tuvieron reacciones adversas con terfenadina y abandonaron el estudio. La terfenadina fue más eficaz que la loratadina en la disminución de la reactividad cutánea