RESUMEN
Allogeneic stem cell transplantation is currently the only curative therapy for primary myelofibrosis (MF), while the JAK2 inhibitor, ruxolitinib. Has been approved only for palliation. Other therapies are desperately needed to reverse life-threatening MF. However, the cell(s) and cytokine(s) that promote MF remain unclear. Several reports have demonstrated that captopril, an inhibitor of angiotensin-converting enzyme that blocks the production of angiotensin II (Ang II), mitigates fibrosis in heart, lung, skin and kidney. Here, we show that captopril can mitigate the development of MF in the Gata1low mouse model of primary MF. Gata1low mice were treated with 79 mg/kg/d captopril in the drinking water from 10 to 12 months of age. At 13 months of age, bone marrows were examined for fibrosis, megakaryocytosis and collagen expression; spleens were examined for megakaryocytosis, splenomegaly and collagen expression. Treatment of Gata1low mice with captopril in the drinking water was associated with normalization of the bone marrow cellularity; reduced reticulin fibres, splenomegaly and megakaryocytosis; and decreased collagen expression. Our findings suggest that treating with the ACE inhibitors captopril has a significant benefit in overcoming pathological changes associated with MF.
Asunto(s)
Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina/farmacología , Antineoplásicos/farmacología , Captopril/farmacología , Factor de Transcripción GATA1/genética , Mielofibrosis Primaria/tratamiento farmacológico , Esplenomegalia/tratamiento farmacológico , Administración Oral , Animales , Médula Ósea/efectos de los fármacos , Médula Ósea/metabolismo , Médula Ósea/patología , Colágeno/antagonistas & inhibidores , Colágeno/genética , Colágeno/metabolismo , Modelos Animales de Enfermedad , Agua Potable/administración & dosificación , Reposicionamiento de Medicamentos , Femenino , Factor de Transcripción GATA1/deficiencia , Expresión Génica , Masculino , Megacariocitos/efectos de los fármacos , Megacariocitos/metabolismo , Megacariocitos/patología , Ratones , Ratones Noqueados , Mielofibrosis Primaria/genética , Mielofibrosis Primaria/metabolismo , Mielofibrosis Primaria/patología , Reticulina/antagonistas & inhibidores , Reticulina/genética , Reticulina/metabolismo , Esplenomegalia/genética , Esplenomegalia/metabolismo , Esplenomegalia/patologíaRESUMEN
Introducción: La enfermedad celíaca (EC) o enteropatía sensible al gluten es un trastorno intestinal de, etiología multifactorial. En su patogenia se encuentran implicados ge-nes HLA y no-HLA, el gluten dietético (trigo, avena, cebada y centeno) y posiblemente factores medioambientales adicionales. La EC se caracteriza por la presencia de atrofia vellositaria en el intestino delgado, demos-trada mediante biopsia. La prevalencia es del 0,1 por ciento. Suele producir sintomatología clí-nica entre el segundo y el tercer año de vida. La clínica clásica incluye diarrea crónica, distensión abdominal y escaso desarrollo pondostatural, sin embargo, puede aparecer mas tardíamente con una clínica más larvada, como anemia, fatiga, pérdida de peso, diarrea, estreñimiento e incluso sintomatología neurológica. El tratamiento consiste en la exclusión del gluten de la dieta. La persistencia de la exposición al gluten dietético se asocia con un riesgo elevado de anemia, infertilidad, osteoporosis y linfoma intestinal, así como aumento de la mortalidad.Para el diagnóstico de EC se utilizaron los criterios de la Sociedad Europea de Gastroenterología y Nutrición (ESPGAN). El estudio de diversos anticuerpos es de gran ayuda para el diagnóstico y seguimiento de la EC: a) los anticuerpos antigliadina de clase IgA (AGA-IgA) detectados mediante técnica ELISA presentan una sensibilidad (S) del 85 por ciento y una especifidad (E) del 82 por ciento y los de clase IgG (AGA IgG) presentan una S del 69 por ciento, y una E del 73 por ciento, y b) los anticuerpos antiendomisio de clase lg A (EMA-IgA) medidos mediante técnica de inmunofluorescencia indirecta (IIF) presentan una S del 93 por ciento y una E del 99 por ciento; y antirreticulina de tipo IgA (ARA-IgA), presentan una S del 92 por ciento y una E del 97 por ciento. Recientemente, Dieterich et al, utilizando un método de inmunoprecipitación, descubrieron un anticuerpo frente a la transglutaminasa tisular (TGt) de cobaya de tipo IgA (anti-TGt-IgA), presente en los pacientes con EC, con una S del 95 por ciento y una E del 94 por ciento. En este estudio hemos testado un nuevo anticuerpo frente a TGt recombinante humana de clase IgA (anti T GtR-IgA), medido mediante técnica de ELISA, y lo hemos comparado con la detección de anti-TGt-IgA (método utilizado actualmente) y con la detección de EMA-IgA (técnica de referencia).Materiales y métodos: Se estudiaron 133 sueros de pacientes con sospecha clínica de EC, utilizándose técnicas de IFI para detectar EMA-IgA y de ELISA para medir anti-TGt-IgA, poniéndose en marcha una nueva técnica de ELISA que detecta anti-TGtR-IgA. Resultados: Primero se compararon los anticuerpos anti-TGt-IgA en uso, respecto a los EMA-IgA, y se observó una S del 96,2010 y una E del 91,5 por ciento; valor predictivo positivo (VPP) del 74,2 por ciento y valor predictivo negativo (VPN) del 98,9 por ciento (X2= 85,56; p 4,001; alfa <0,001). Posteriormente se analizaron los mismos sueros comparando la positividad para anti-TGtR-IgA respecto a anti-TGt-IgA. Estos datos arrojan a su vez los siguientes valores: S= 74,2 por ciento; E= 98,9 por ciento; VPP= 96,2 por ciento; VPN= 91,5 por ciento (X2= 85,56; p 4,001; alfa <0,001). Por último, se comparó la positividad para anti-TGtR-IgA: respecto a EMA IgA, y se encontró una concordancia total entre ambas determinaciones: S= 100 por ciento; E= 100 por ciento; VPP= 100 por ciento; VPN= 100'0 (x2= 133; p 4,001; alfa 4,001).Conclusiones: La detección de anticuer-pos anti-TGtR-IgA presenta una sensibilidad y especifidad superiores a la detección de anti-TGt-IgA. Hemos observado una identidad total entre anti-TGtR-IgA y EMA-IgA, por tanto, la detección de anti-TGtR-IgA constituye una técnica sensible y específica que podría sustituir a la detección mediante IFI de EMA-IgA en el diagnóstico de EC. Como la detección de anti-TGtR-IgA tiene las ventajas de ser un ensayo cuantitativo, de rápida realización, no sometido a la varia-bilidad del observador y fácilmente reproducible, podría ser una herramienta muy útil en el diagnóstico y seguimiento de la EC (AU)