RESUMEN
We describe the synthesis and biological testing of ruthenium-bipyridine ruxolitinib (RuBiRuxo), a photoreleasable form of ruxolitinib, a JAK inhibitor used as an antitumoral agent in cutaneous T-cell lymphomas (CTCL). This novel caged compound is synthesized efficiently, is stable in aqueous solution at room temperature, and is photoreleased rapidly by visible light. Irradiation of RuBiRuxo reduces cell proliferation and induces apoptosis in a light- and time-dependent manner in a CTCL cell line. This effect is specific and is mediated by a decreased phosphorylation of STAT proteins. Our results demonstrate the potential of ruthenium-based photocompounds and light-based therapeutic approaches for the potential treatment of cutaneous lymphomas and other pathologies.
Asunto(s)
Antineoplásicos , Apoptosis , Proliferación Celular , Nitrilos , Pirazoles , Pirimidinas , Humanos , Antineoplásicos/farmacología , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/síntesis química , Proliferación Celular/efectos de los fármacos , Nitrilos/química , Nitrilos/farmacología , Nitrilos/síntesis química , Pirimidinas/química , Pirimidinas/farmacología , Pirimidinas/síntesis química , Apoptosis/efectos de los fármacos , Pirazoles/farmacología , Pirazoles/química , Pirazoles/síntesis química , Línea Celular Tumoral , Inhibidores de las Cinasas Janus/farmacología , Inhibidores de las Cinasas Janus/química , Inhibidores de las Cinasas Janus/síntesis química , Rutenio/química , Rutenio/farmacología , Luz , Estructura Molecular , Quinasas Janus/antagonistas & inhibidores , Quinasas Janus/metabolismoRESUMEN
CONTEXTO: Mielofibrose é uma neoplasia maligna rara que pode se desenvolver como doença primária, sendo uma doença mieloproliferativa crônica caracterizada pela falha da medula óssea e proliferação clonal de células mieloides associada com excesso de fibras de reticulina e/ou colágeno, e algum grau de atipia no megacariócito. O quadro clínico pode evoluir com esplenomegalia, anemia, sintomas constitucional (fadiga, sudorese noturna, febre), caquexia, dor óssea, infarto esplênico, prurido, trombose e sangramentos. A incidência na União Europeia e EUA é de 0,3 casos por 100.000 habitantes. Não há dados epidemiológicos robustos no Brasil. Ruxolitinibe é um inibidor seletivo das Janus Quinases associadas (JAKs) JAK1 e JAK2. A desregulação da via JAK-STAT tem sido associada a vários tipos de câncer e aumento da proliferação e sobrevida de células malignas. TECNOLOGIA: Ruxolitinibe. PERGUNTA: O uso de ruxolitinibe no tratamento da mielofibrose risco intermediário-2 ou alto (classificação IPSS), em adultos, com contagem plaquetária acima de 100.000/mm3 é eficaz e seguro quando comprado ao
Asunto(s)
Humanos , Quinasas Janus/antagonistas & inhibidores , Mielofibrosis Primaria/tratamiento farmacológico , Sistema Único de Salud , Brasil , Análisis Costo-Beneficio/economíaRESUMEN
INTRODUÇÃO: O baricitinbe, um imunomodulador que atua sobre a atividade da IL-6 (citocina pró-inflamatória), pode representar uma estratégia para o tratamento de pacientes com COVID-19 que tiveram comprometimento pulmonar devido a resposta hiperinflamátoria desencadeada pela tempestade de citocinas característica na infecção causada pelo vírus SARS-COV2. TECNOLOGIA: Baricitinibe (Olumiant®). EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Para seleção das evidências clínicas foi conduzida uma revisão sistemática da literatura em busca de ensaios clínicos randomizados (ECR), estudos observacionais (mundo real) e revisões sistemáticas que avaliassem os efeitos do baricitinibe como monoterapia ou associado aos cuidados usuais - definidos aqui como 'terapia padrão' (corticoesteróides sistêmicos, anticoagulantes, antimicrobianos/antivirais) no tratamento de pacientes adultos com COVID-19, hospitalizados e que necessitam de suplementação de oxigênio (máscara ou cateter nasal, alto fluxo de oxigênio ou ventilação não invasiva). As buscas eletrônicas foram realizadas nas bases de dados: the Cochrane Library, MEDLINE via Pubmed, Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), EMBASE e Centre for Reviews and Dissemination (CRD). O risco de viés dos estudos primários incluídos foi avaliado pelas ferramentas Risk of Bias versão 2 da Cochrane (para ECR) ou ROBINS-I (para estudos observacionais), e a qualidade metodológica das revisões sistemáticas foi avaliada pela ferramenta AMSTAR-2. A qualidade da evidência foi avaliada pelo sistema GRADE. Seis artigos foram incluídos na presente revisão, sendo dois deles referentes a um ensaio clínico randomizado (ECR), um estudo observacional e três revisões sistemáticas com meta-análise (RSMA), sendo uma
Asunto(s)
Humanos , Terapia por Inhalación de Oxígeno/instrumentación , Quinasas Janus/antagonistas & inhibidores , Ventilación no Invasiva/instrumentación , SARS-CoV-2/efectos de los fármacos , COVID-19/tratamiento farmacológico , Inmunosupresores/antagonistas & inhibidores , Sistema Único de Salud , Brasil , Análisis Costo-Beneficio/economía , Pacientes InternosRESUMEN
INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de tofacitinib, comparado con la mejor terapia de soporte, para el tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico de colitis ulcerativa (CU) moderada a severa con falla o intolerancia a infliximab. La colitis ulcerativa (CU) es una enfermedad inflamatoria crónica, de causa desconocida y poco frecuente. La CU se caracteriza por episodios recurrentes y remitentes de inflamación que afectan a la capa mucosa del colon; produciendo episodios de diarrea que pueden estar acompañadas de sangrado. Aunque la CU puede presentarse a cualquier edad, la mayor incidencia ocurre entre los 15 y 30 años. Aunque se desconoce la incidencia de CU en Perú, el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins reportó 2.1 casos por año entre los años 2001 y 2003 y el Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen reportó 81 casos entre los años 2004 y 2014. ï La severidad clínica de la CU es medida por índices de actividad y severidad de la enfermedad. Estos índices clasifican la inflamación a través de criterios clínicos y endoscópicos. El índice Mayo es el más utilizado en los ensayos clínicos y puede ser utilizado en el seguimiento de los pacientes durante el tratamiento. El puntaje del índice Mayo varía entre los 0 y 12 puntos (los puntajes más altos indican mayor gravedad). El tratamiento de la CU puede ser quirúrgico (colectomía) o farmacológico. Aunque el tratamiento quirúrgico puede ser curativo, este presenta un impacto negativo en la mortalidad, morbilidad y calidad de vida del paciente. El manejo farmacológico con inmunomoduladores tiene por objetivo lograr la mejora sintomática de la CU y la curación de la mucosa. En los casos de CU moderada a severa, se recomienda - además de los inmunomoduladores- la terapia biológica con inhibidores de TNFα (e.g., infliximab). En EsSalud, los pacientes con CU moderada a severa son tratados con infliximab; sin embargo, algunos de ellos presentan falla o intolerancia al tratamiento. Dado que estos pacientes con falla o intolerancia a infliximab no tienen otra alternativa de tratamiento, los especialistas de EsSalud sugieren el uso de tofacitinib para el tratamiento de estos pacientes. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con el objetivo de identificar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de tofacitinib, comparado con la mejor terapia de soporte, para el tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico de CU moderada a severa con falla o intolerancia a infliximab. Se realizó una búsqueda sistemática en las bases de datos: The Cochrane Library, PubMed y LILACS. Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual dentro de las bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC) incluyendo: el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), el Scottish Medicines Consortium (SMC), el Institute for Clinical and Economic Review (ICER), el Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG por sus siglas en alemán), la Base regional de informes de evaluación de tecnologías en salud de las Américas (BRISA), el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) y las páginas web de organizaciones especializadas en el manejo de CU. Finalmente, se realizó una búsqueda adicional en la página web de ClinicalTrials.gov para identificar EC en curso y cuyos resultados no hayan sido publicados. RESULTADOS: La presente sinopsis describe la evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de tofacitinib como tratamiento de pacientes adultos con CU moderada a severa y con falla o intolerancia a infliximab, según el tipo de publicación. CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tuvo por objetivo evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de tofacitinib comparado con la mejor terapia de soporte para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de CU moderada a severa con falla o intolerancia a infliximab. Luego de la búsqueda sistemática de la literatura se identificaron dos GPC (AGA, BSG), 4 ETS desarrolladas por IQWiG, NICE, SMC y CADTH y una publicación de Sandborn que presenta los resultados de los ECA OCTAVE 1 y OCTAVE 2. Las GPC de la AGA y la BSG recomiendan el uso de tofacitinib para el tratamiento de pacientes con CU moderada a severa y con falla a infliximab. Debido a las limitaciones de los análisis realizados por estas GPC (la AGA realizó un metaanálisis en red y la BSG realizó análisis de subgrupos), sus recomendaciones deben tomarse con precaución. Con respecto a las ETS de NICE, SMC, CADTH e IQWiG, las tres primeras recomendaron el uso de tofacitinib condicional a un descuento en el precio de lista; mientras que IQWiG concluyó que no es posible determinar si tofacitinib ofrece algún beneficio adicional. Pero, la recomendación de uso de tofacitinib fue condicionada a un descuento del precio de lista. Esto sugiere que el beneficio observado con tofacitinib no justifica el precio propuesto por el fabricante. Los resultados de los ECA OCTAVE 1 y OCTAVE 2 sugieren que, en el corto plazo (ocho semanas), tofacitinib sería más eficaz que placebo en el subgrupo de pacientes con falla o intolerancia a inhibidores de TNFα y el perfil de seguridad de tofacitinib sería similar al del placebo. Para el presente dictamen se tomaron en cuenta los siguientes aspectos: i) Dado que la CU es una enfermedad infrecuente, la población de interés del dictamen (pacientes con CU moderada a severa y falla o intolerancia a infliximab) sería muy pequeña; ii) en EsSalud, estos pacientes no cuentan con una alternativa de tratamiento para el control de la CU (vacío terapéutico); iii) las dos GPC evaluadas recomiendan el uso de tofacitinib en los pacientes con CU moderado a severo con falla o intolerancia a inhibidores de TNFα; iv) las ETS de NICE, SMC y CADTH, mediante metaanálisis en red y análisis de subgrupos, concluyen que tofacitinib es más eficaz e igual de seguro que placebo; aunque condicionaron su uso a la reducción del precio de lista de tofacitinib; v) la ETS de IQWiG concluyó que la evidencia disponible con seguimiento de al menos 12 meses es insuficiente para determinar si tofacitinib ofrecía mayor beneficio que otras terapias biológicas; vi) los resultados a corto plazo (ocho semanas) de los ECA OCTAVE 1 y OCTAVE 2 sugieren que tofacitinib tendría mayor eficacia (remisión y curación de la mucosa) y similar perfil de seguridad que placebo en el tratamiento de pacientes con CU moderada a severa con falla o intolerancia inhibidores de TNFα; y vii) aunque los EA relevantes presentados con tofacitinib (infecciones severas, cáncer de piel no melanoma y eventos cardiovasculares) son similares a los esperados con la mejor terapia de soporte, su aparición en un corto periodo de seguimiento (ocho semanas) nos obliga a mantener un adecuado seguimiento de los pacientes que reciben tofacitinib. Por lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de tofacitinib en pacientes con diagnóstico de CU moderada a severa con falla o intolerancia a infliximab como producto farmacéutico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. La vigencia del presente dictamen es de un año, según lo establecido en el Anexo N° 1. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tiempo.
Asunto(s)
Humanos , Colitis Ulcerosa/tratamiento farmacológico , Quinasas Janus/antagonistas & inhibidores , Infliximab/efectos adversos , Eficacia , Análisis Costo-BeneficioRESUMEN
INTRODUÇÃO: A retocolite ulcerativa (RCU), ou colite ulcerativa, é uma doença caracterizada pela ocorrência de episódios de inflamação restrita à mucosa do cólon, podendo envolver o reto e se estender por outras partes proximais do cólon. Os pacientes apresentam diarreia, podendo ser associada com a presença de sangue. Os sintomas incluem dor abdominal, urgência, incontinência e tenesmo, que apresentam de forma gradual e progressiva, podendo estender-se por várias semanas. Febre, fadiga, perda de peso, dispneia, palpitação, anemia e deficiência de ferro podem ocorrer. A RCU pode ser dividida em fase ativa e estádio de remissão. A fase ativa é caracterizada pela presença de sintomas e lesões ativas da mucosa e a remissão é caracterizada pela resolução dos sintomas e desaparecimento de achados na mucosa. A doença ocorre gradualmente, seguida de períodos de remissão espontânea e recaídas subsequentes. A incidência da doença é semelhante entre homens e mulheres, sendo que a idade de início é entre 30 e 40 anos. O tratamento da RCU consiste em aminossalicilatos orais e por via retal, corticoides, imunossupressores e medicamentos biológicos, e é feito d
Asunto(s)
Humanos , Proctocolitis/tratamiento farmacológico , Azatioprina/efectos adversos , Corticoesteroides/efectos adversos , Quinasas Janus/antagonistas & inhibidores , Mercaptopurina/efectos adversos , Sistema Único de Salud , Brasil , Análisis Costo-BeneficioRESUMEN
Our expanding knowledge of the pathophysiology of inflammatory bowel disease (IBD) has led to the development of a multitude of new therapies, including parenterally administrated biologic agents and new oral small molecules. Tofacitinib is the first compound of a promising class of new small molecules approved for the treatment of IBD. This pan-Janus kinase (JAK) inhibitor (JAKi) targets the four isoforms of cytokine associated JAKs (JAK1, JAK2, JAK3 and TYK2). Next generations JAKi with marked selectivity for specific JAK isoforms or gut-restricted effect are in development, with promising results in phase I and II clinical trials. Whether increased JAK selectivity will translate into more favorable clinical efficacy and safety profiles remains to be demonstrated in larger clinical trials. Here we provide an overview of the clinical and pharmacological aspects of these drugs and discuss how they may be incorporated in the current treatment paradigm for Crohn's disease and ulcerative colitis.
Asunto(s)
Fármacos Gastrointestinales/uso terapéutico , Enfermedades Inflamatorias del Intestino/tratamiento farmacológico , Inhibidores de las Cinasas Janus/uso terapéutico , Piperidinas/uso terapéutico , Pirimidinas/uso terapéutico , Fármacos Gastrointestinales/farmacología , Humanos , Inhibidores de las Cinasas Janus/farmacología , Quinasas Janus/antagonistas & inhibidores , Piperidinas/farmacología , Pirimidinas/farmacologíaRESUMEN
Peficitinib hydrobromide is a small Janus kinase inhibitor (JAK1, JAK2, JAK3 and TYK2) molecule for the treatment of rheumatoid arthritis (RA). Phase II and phase III clinical trials and extension studies with different doses have been conducted to assess the drug's efficacy and safety with substantially improved outcomes observed in RA. This JAK inhibitor oral drug demonstrated clinical response as once-daily monotherapy in patients with moderate to severe RA, also in combination with methotrexate (MTX), who had an inadequate response to MTX. The findings from studies of this new JAK inhibitor have shown that, both in monotherapy as well as in combination with conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs (csDMARDs), it has efficacy, safety and tolerability in RA patients.
Asunto(s)
Adamantano/análogos & derivados , Artritis Reumatoide/tratamiento farmacológico , Niacinamida/análogos & derivados , Adamantano/uso terapéutico , Ensayos Clínicos como Asunto , Humanos , Quinasas Janus/antagonistas & inhibidores , Niacinamida/uso terapéutico , Resultado del TratamientoRESUMEN
INTRODUÇÃO: A artrite psoriaca (AP), doenca articular inflamatoria associada a psoriase, pertencente ao grupo das espondiloartrites, reune manifestacoes cutaneas e articulares. Tem uma prevalencia de aproximadamente 1 a 2 por 1.000 na populacao em geral. Cerca de 30% dos pacientes com psoriase desenvolvem AP. No exame fisico, estao presentes dor oriunda do estresse, sensibilidade das linhas articulares e derrames nas articulacoes afetadas, geralmente em uma distribuicao assimetrica. O tratamento preconizado no Protocolo Clinico e Diretrizes Terapeuticas de Artrite Psoriaca e disponivel no SUS e a base de anti-inflamatorios nao esteroidais, glicocorticoides, medicamentos modificadores do curso da doenca (MMCD) sinteticos e biologicos e Inibidor de citocinas anti-interleucina (IL)-17. TECNOLOGIA: Citrato de tofacitinibe (XeljanzR). PERGUNTA: Tofacitinibe e eficaz e seguro para o tratamento da artrite psoriaca ativa moderada a grave em pacientes adultos que nao responderam ou sao intolerantes ao tratamento previo com MMCD sinteticos ou biologicos? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram selecionados dois estudos fase III, ensaios clinicos randomizados avaliando eficacia e seguranca do tofacitinibe em pacientes tratados previamente com medicamentos modificadores da doenca sinteticos e anti-TNF. No estudo com pacientes tratados previamente com anti-TNF, ACR50 em 3 meses foi de 15% para placebo, 30% para tofacitinibe de 5mg( p = 0,003), e 28% para tofacitinibe de 10 mg (p = 0,007). Ja no estudo de pacientes tratados previamente com MMCD sinteticos em 3 meses as taxas de resposta foram 10% para placebo, 30 % para tofacitinibe 5mg e 42% para tofacitinibe 10 mg (p < 0,001 para as duas comparacoes. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi apresentada uma analise de custo-miniminizacao, uma vez que os estudos de comparacao indireta do tofacitinibe com seus comparadores demonstraram efetividade semelhante. O custo anual do tratamento por paciente, considerando-se apenas o preco do tofacitinibe proposto pelo demandante, foi de R$ 11.074,10. Em relacao aos seus comparadores, se incorporado, pode gerar uma reducao de custos que variou de -R$ 1.336,74 (em relacao ao Adalimumabe) a -R$ 14.940,94 (em relacao ao Imfliximabe). AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Em todos os cenarios propostos o uso do tofacitinibe gerou economia de recursos. O impacto orcamentario do tofacitinibe ao custo proposto pelo demandante em 1 ano foi de R$ 41,4 milhoes , variando nos cenarios entre R$ 9,1 milhoes a R$ 64,1 milhoes e em 5 anos foi de R$ 240,6 milhoes variando nos cenarios entre R$ 52,8 milhoes a R$ 372,1 milhoes. A estimativa da populacao pelo metodo demanda aferida contemplou toda populacao com AP, e nao apenas a populacao com AP moderada a grave, fazendo com que estes valores estejam superestimados. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas no horizonte seis potenciais tecnologias para o tratamento de pacientes com artrite psoriaca ativa moderada a grave com resposta inadequada ou intolerantes ao tratamento previo com MMCD sinteticos ou biológicos. CONSIDERAÇÕES: O citrato de tofacitinibe e uma tecnologia ja incorporada no SUS para outras indicacoes. As poucas evidencias cientificas disponiveis, possivelmente em virtude do recente registro desta nova indicacao junto as agencias reguladoras, e que atenderam a pergunta estruturada aqui proposta, demonstraram que o medicamento possui eficacia semelhante aos MMCD biologicos a um custo inferior. Sua administracao por via oral favorece a adesao ao tratamento na maioria dos casos, alem de reduzir custos anuais de tratamento. Deve ser usado em associacao aos MMCD sinteticos. A evidencia atualmente disponivel sobre eficacia e seguranca do tofacitinibe para tratamento de artrite psoriaca e baseada em apenas 2 ensaios clinicos randomizados, estudos fase III, com risco de vies incerto e grau de recomendacao fraco a favor da tecnologia. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do plenario presentes na 85a reunião ordinaria, realizada nos dias 04 e 05 de fevereiro de 2020, indicaram que o tema fosse submetido a consulta publica com recomendacao preliminar favoravel a incorporacao ao SUS de tofacitinibe para tratamento de artrite psoriaca ativa moderada a grave em pacientes adultos que nao respondem ou sao intolerantes ao tratamento previo com medicamentos modificadores do curso da doenca (MMCD) sinteticos ou biologicos. Considerou-se que as evidencias apresentadas demonstram que o tofacitinibe possui eficacia semelhante aos medicamentos ja disponiveis no SUS, alem de ser um medicamento oral, o que poderia favorecer a adesao ao tratamento. Alem disso, a sua incorporacao geraria economia de recursos em cenarios que contemplam os demais medicamentos biologicos atualmente incorporados ao SUS para a mesma condicao clinica. A materia foi disponibilizada em consulta publica. CONSULTA PÚBLICA: Houve 103 contribuicoes, 18 tecnico-cientificas e 85 de experiencia ou opiniao, sobre a recomendacao preliminar da Conitec. Apenas 2 contribuicoes foram contrarias, porem sem nenhuma argumentacao. Nao foram adicionadas referencias que alterassem as analises da evidencia. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 88a reuniao ordinaria, no dia 07 de julho de 2020, deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporacao do citrato de tofacitinibe para o tratamento de pacientes adultos com artrite psoriaca ativa moderada a grave intolerantes ou com falha terapeutica aos medicamentos modificadores do curso da doença sinteticos ou biologicos, conforme o Protocolo Clinico e Diretrizes Terapeuticas do Ministerio da Saude. Foi assinado o Registro de Deliberacao no 529/2020. DECISÃO: incorporar o citrato de tofacitinibe para o tratamento de pacientes adultos com artrite psoriaca ativa moderada a grave intolerantes ou com falha terapeutica aos medicamentos modificadores do curso da doenca sinteticos ou biologicos, conforme o Protocolo Clinico e Diretrizes Terapeuticas do Ministerio da Saude, no ambito do Sistema Unico de Saude - SUS, conforme Portaria no 28, publicada no Diario Oficial da Uniao no 160, secao 1, pagina 117, em 20 de agosto de 2020.
Asunto(s)
Humanos , Artritis Psoriásica/tratamiento farmacológico , Antiinflamatorios no Esteroideos/efectos adversos , Interleucinas/antagonistas & inhibidores , Antirreumáticos/efectos adversos , Quinasas Janus/antagonistas & inhibidores , Glucocorticoides/efectos adversos , Evaluación de la Tecnología Biomédica , Sistema Único de Salud , Brasil , Análisis Costo-Beneficio/economíaRESUMEN
INTRODUÇÃO: A retocolite ulcerativa (RCU) é uma doença crônica que consiste na inflamação da camada mucosa do cólon, que afeta o reto e outras partes proximais do cólon. A diarreia sanguinolenta ou não, juntamente com o pequeno volume de cada evacuação e o aumento da frequência, caracterizam a doença. Além desses sintomas, observa-se febre, perda de peso, anemia, alterações laboratoriais, dores abdominais, dentre outros. A doença pode ser classificada de acordo com sua gravidade, o que auxilia no tratamento, em leve, moderada ou grave, a partir da aplicação de um índice específico. O tratamento atualmente preconizado no Sistema Único de Saúde é o uso de corticoides e aminossalicilatos. PERGUNTA: Citrato de tofacitinibe é eficaz e seguro para o tratamento da RCU ativa moderada a grave com resposta inadequada, perda de resposta ou intolerância a aminossalicilatos, corticosteroides, azatioprina, 6-mercaptopurina ou medicamentos biológicos da classe dos anti-TNF? TECNOLOGIA: Citrato de Tofacitinibe (Xeljanz®). EVIDÊNCIAS CI
Asunto(s)
Humanos , Adulto , Proctocolitis/tratamiento farmacológico , Azatioprina/efectos adversos , Corticoesteroides/efectos adversos , Quinasas Janus/antagonistas & inhibidores , Mercaptopurina/efectos adversos , Evaluación de la Tecnología Biomédica , Sistema Único de Salud , Brasil , Análisis Costo-Beneficio/economíaRESUMEN
INTRODUÇÃO: A mielofibrose é um distúrbio mieloproliferativo clonal, caracterizado por hematopoiese ineficiente e fibrose da medula óssea. A doença pode apresentar de novo (mielofibrose primária) ou após uma policitemia vera previamente conhecida ou trombocitemia essencial. As manifestações clínicas incluem anemia, esplenomegalia e caquexia. O distúrbio ocorre quando as células-tronco do sangue desenvolvem mutações somáticas nos genes JAK2, MPL, CALR e TET2. Outros genes também podem estar envolvidos. Embora a mielofibrose possa ocorrer em qualquer idade, ela geralmente se desenvolve após os 50 anos. O tratamento visa aliviar sinais e sintomas e pode incluir medicamentos, transfusões de sangue, quimioterapia, radioterapia e cirurgia. O transplante de medula óssea ou de células-tronco pode melhorar os sintomas e curar a doença. PERGUNTA: O uso de ruxolitinibe no tratamento da mielofibrose de risco intermediário-2 ou alto, classificada de acordo com a avaliação pelo Sistema de Pontuação de Prognóstico Internacional (IPSS - International Prognostic Scoring System), é eficaz, seguro e custo-efetivo quando comparado ao placebo ou à melhor terapia disponível? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: ruxolitinibe parece fornecer benefícios no alívio dos sintomas da doença (OR 15,3 (IC95% 6,9 - 33,7). Dados de longo prazo do estudo COMFORT-I e II demonstraram diferença estatisticamente significativa na sobrevida global, favorecendo o ruxolitinibe (essa diferença durou cerca de cinco anos). Os benefícios do ruxolitinibe na redução do tamanho do baço em ≥ 35% foram observados em todos os subtipos de MF e em pacientes com risco intermediário 2 ou doença de alto risco. A anemia foi o evento adverso (EA) de grau 3 ou 4 mais frequentemente relatado em ambos os ensaios de fase 3, seguido de trombocitopenia. Esses EAs raramente levavam à descontinuação e eram geralmente gerenciados por modificações de dose ou transfusões sanguíneas. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: no cenário onde o custo do comparador é a média das APACs 03.04.03.003-1 e 03.04.03.004-0, o tratamento com ruxolitinibe apresentou uma Razão de Custo Utilidade Incremental (RCUI) de R$ 298.767 por anos de vida ajustado por qualidade (AVAQ) salvo. Considerando apenas os dados de sobrevida global de cinco anos do estudo COMFORT-II ajustado pelo cruzamento, o tratamento resultaria em uma RCUI de R$ 308.394 por AVAQ salvo. O demandante não incluiu os custos da leucemia visto que progressão da mielofibrose primária para leucemia pode ser frequente. Não foi incluído na análise de sensibilidade a variação do custo do tratamento, sendo este, o segundo fator mais impactante. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: a análise apresentou o valor incremental de cerca de R$ 44 milhões no primeiro ano após a incorporação, e um total acumulado de R$ 300 milhões em cinco anos. A principal limitação dos dados é a população elegível. Não há dados epidemiológicos publicados no Brasil e algumas suposições, como os dados de prevalência do Distrito Federal ser representativo para todo o território brasileiro, foram assumidas pelo demandante. Na literatura internacional a prevalência de qualquer MF variou 0,51/ 100.000 a 2,7/100.000 pacientes. O impacto da incorporação de ruxolitinibe no SUS é incerto. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: foi identificado o medicamento oral momelotinibe, um Inibidor de JAK-1 e JAK-2. Na pesquisa também foi detectado o medicamento fedratinibe, um inibidor de JAK 2 que tem como alvo a mutação JAK2V617F e FLT3ITD, que obteve o registro no FDA em 2019, indicado para pacientes com MFP, Pós- PVMF ou Pós- TEMF, previamente tratados com ruxolitinibe. CONSIDERAÇÕES: evidências de baixa qualidade mostraram que o ruxolitinibe apresentou superioridade em comparação com o placebo ou a melhor terapia disponível no tratamento de MFP, Pós- PVMF ou Pós- TEMF, com taxas mais altas de controle da esplenomegalia, melhora dos sintomas e qualidade de vida. Existe uma incerteza acerca da sobrevida global, mas em geral, pacientes tratados com ruxolitinibe apresentaram maior sobrevida que o controle. As respostas foram mantidas por um período médio inferior a cinco anos e o benefício ocorreu independentemente do subtipo de mielofibrose, faixa etária, presença ou ausência da mutação JAK2 V617F, níveis de hemoglobina e contagem de plaquetas. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: após análise das evidências o plenário considerou que o ruxolitinibe é paliativo e não substitutivo, além de apresentar eventos adversos que necessitam de intervenções como transfusões sanguíneas. Apesar de ter apresentado benefícios na melhoria dos sintomas constitucionais da doença, qualidade de vida e redução do baço, o medicamento não pode ser considerado como custo-efetivo em comparação com a MTD. Pelo exposto, a Conitec, em sua 85ª reunião ordinária, no dia 04 de fevereiro de 2020, recomentou a não incorporação no SUS do ruxolitinibe para o tratamento da mielofibrose em pacientes com risco intermediário-2 a alto com contagem de plaquetas ≥50.000/mm3. A matéria foi disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: o Relatório de Recomendação da Conitec foi disponibilizado por meio da Consulta Pública nº 04/2020 entre os dias 21/02/2020 e 17/03/2020. Foram recebidas 1.347 contribuições, sendo 284 técnico-científicas e 1.063 contribuições de experiência ou opinião. Não foram adicionadas na CP referências que alterassem as análises da evidência apresentada neste relatório. Foram acrescentadas informações de diretrizes internacionais que indicaram o ruxolitinibe como tratamento de 1ª linha em pacientes com mielofibrose. Tanto nas contribuições de experiência e opinião, quanto as técnico-científicas apontaram a melhora na qualidade de vida e nos sintomas constitucionais da doença. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 87ª reunião ordinária, no dia 04 de junho de 2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação do ruxolitinibe para tratamento de pacientes com mielofibrose primária, mielofibrose pós policitemia vera ou mielofibrose pós trombocitemia essencial, de risco intermediário-2 ou alto e com contagem de plaquetas superior a 50.000/mm3. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 523/2020. DECISÃO: não incorporar o ruxolitinibe para tratamento de pacientes com mielofibrose primária, mielofibrose pós policitemia vera ou mielofibrose pós trombocitemia essencial, de risco intermediário-2 ou alto, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme a Portaria nº 20, publicada no Diário Oficial da União nº 113, seção 1, página 35, em 16 de junho de 2020.
Asunto(s)
Humanos , Quinasas Janus/antagonistas & inhibidores , Mielofibrosis Primaria/tratamiento farmacológico , Evaluación de la Tecnología Biomédica , Sistema Único de Salud , Brasil , Análisis Costo-Beneficio/economíaRESUMEN
BACKGROUND & AIMS: Inhibitors of Janus kinases (JAKs) are being developed for treatment of inflammatory bowel diseases and other immune-mediated diseases. Tofacitinib is effective in treatment of ulcerative colitis, but there are safety concerns. We performed a systematic review and meta-analysis to investigate the safety profile of tofacitinib, upadacitinib, filgotinib, and baricitinib in patients with rheumatoid arthritis, inflammatory bowel diseases, psoriasis, or ankylosing spondylitis. METHODS: We searched the MEDLINE, EMBASE, and Cochrane Central Register of Controlled Trials from January 1, 1990, through July 1, 2019. We performed a manual review of conference databases from 2012 through 2018. The primary outcome was incidence rates of adverse events (AEs) and serious AEs. We also estimated incidence rates of serious infections, herpes zoster infection, non-melanoma skin cancer, other malignancies, major cardiovascular events, venous thromboembolism, and mortality. We performed a meta-analysis, which included controlled studies, to assess the relative risk of these events. RESULTS: We identified 973 studies; of these, 82 were included in the final analysis, comprising 66,159 patients with immune-mediated diseases who were exposed to a JAK inhibitor. Two-thirds of the included studies were randomized controlled trials. The incidence rate of AEs was 42.65 per 100 person-years and of serious AEs was 9.88 per 100 person-years. Incidence rates of serious infections, herpes zoster infection, malignancy, and major cardiovascular events were 2.81 per 100 person-years, 2.67 per 100 person-years, 0.89 per 100 person-years, and 0.48 per 100 person-years, respectively. Mortality was not increased in patients treated with JAK inhibitors compared with patients given placebo or active comparator (relative risk 0.72; 95% confidence interval 0.40-1.28). The meta-analysis showed a significant increase in risk of herpes zoster infection among patients who received JAK inhibitors (relative risk 1.57; 95% confidence interval 1.04-2.37). CONCLUSIONS: In a systematic review and meta-analysis, we found an increased risk of herpes zoster infection among patients with immune-mediated diseases treated with JAK inhibitors. All other AEs were not increased among patients treated with JAK inhibitors.
Asunto(s)
Artritis Reumatoide/tratamiento farmacológico , Herpes Zóster/epidemiología , Enfermedades Inflamatorias del Intestino/tratamiento farmacológico , Inhibidores de las Cinasas Janus/efectos adversos , Psoriasis/tratamiento farmacológico , Espondilitis Anquilosante/tratamiento farmacológico , Artritis Reumatoide/inmunología , Artritis Reumatoide/mortalidad , Azetidinas/efectos adversos , Herpes Zóster/inducido químicamente , Herpes Zóster/inmunología , Compuestos Heterocíclicos con 3 Anillos/efectos adversos , Humanos , Incidencia , Enfermedades Inflamatorias del Intestino/inmunología , Enfermedades Inflamatorias del Intestino/mortalidad , Inhibidores de las Cinasas Janus/administración & dosificación , Quinasas Janus/antagonistas & inhibidores , Quinasas Janus/inmunología , Quinasas Janus/metabolismo , Piperidinas/efectos adversos , Placebos/administración & dosificación , Placebos/efectos adversos , Psoriasis/inmunología , Psoriasis/mortalidad , Purinas , Pirazoles , Piridinas/efectos adversos , Pirimidinas/efectos adversos , Pirroles/efectos adversos , Ensayos Clínicos Controlados Aleatorios como Asunto , Espondilitis Anquilosante/inmunología , Espondilitis Anquilosante/mortalidad , Sulfonamidas/efectos adversos , Análisis de Supervivencia , Resultado del Tratamiento , Triazoles/efectos adversosRESUMEN
Muitas citocinas, incluindo as interleucinas (ILs), os interferons (IFNs) e outras moléculas, utilizam a via de transdução e transcrição Janus-kinase (Janus-kinase/signal transducers activators of transcription JAK-STAT) para a transmissão de sinais da membrana citoplamástica para o núcleo das células. Essas citocinas inflamatórias dependem dessa sinalização JAK-STAT, que é indispensável para a função imune e hematopoiética. Sendo assim, desenvolveram-se inibidores de JAKs para o tratamento de diversas doenças inflamatórias autoimunes e hematológicas em seres humanos. Os inibidores de JAKs têm se mostrado eficazes no tratamento de dermatite atópica, alopecia areata, psoríase e vitiligo em seres humanos. Dentre os inibidores de JAK incluem-se: tofacitinib, ruxolitinib, baricitinib e oclacinitib. O oclacinitib é de uso exclusivo da medicina veterinária, e estudos recentes demonstram que esse fármaco tem um efeito rápido na redução do prurido e nas lesões de cães com dermatite atópica. Este trabalho teve como objetivo revisar essa nova e promissora classe de medicamentos, com foco no oclacinitib usado na medicina veterinária.
The Janus kinase signal transducer and activator of transcription (JAK-STAT) pathway is utilized by cytokines, including interleukins, interferons (IFNs), and other molecules to transmit signals from the cell membrane to the nucleus. Inflammatory cytokines rely on JAK-STAT signaling, which is indispensable for immune and hematopoietic function. JAK inhibitors were developed for the treatment of a variety of inflammatory, immune-mediated, and hematopoietic disorders in humans. Evidence suggests that JAK inhibitors are efficacious in the treatment of atopic dermatitis, alopecia areata, psoriasis, and vitiligo. The first generation of JAK inhibitors includes tofacitinib, ruxolitinib, baricitinib, and oclacitinib. Oclacitinib is used exclusively in veterinary medicine, and recent studies have shown that this drug has a rapid effect on pruritus and lesion reduction in dogs with atopic dermatitis. This article aimed to review this new class of drugs, focusing on the use of oclacitinib in veterinary medicine.
Muchas citocinas, entre ellas las interleucinas (ILs), interferones (IFNs) y otras moléculas utilizan la vía de la transducción y transcripción Janus-quinasa (Janus kinase/signal transducers and activators oftranscription - JAK-STAT) para la transmisión de señales desde la membrana citoplasmática hacia el núcleo celular. Esas citocinas inflamatorias dependen de esa señalización JAK-STAT, indispensable para la función inmune y hematopoyética. En seres humanos, se han desarrollado inhibidores de JAKs para el tratamiento de diferentes tipos de enfermedades inflamatorias autoinmunes y hematológicas. También en humanos, los inhibidores de JAKs se han mostrado eficientes para el tratamiento de dermatitis atópica, alopecia areata, psoriasis y vitíligo. Algunos de estos inhibidores son el tofacitinib, ruxolitinib, baricitinib y el oclacitinib. Esta última droga, oclacitinib, es de uso exclusivo en medicina veterinaria y estudios recientes han demostrado que tiene rápido efecto en la disminución deli prurito y lesiones de perros con dermatitis atópica. Este trabajo tuvo como objetivo revisar la literatura relacionada con esta nueva y prometedora clase de medicamentos, haciendo foco en el oclacitinib utilizado en medicina veterinaria.
Asunto(s)
Animales , Dermatitis Atópica/terapia , Dermatitis Atópica/veterinaria , Inhibidores de Proteínas Quinasas/análisis , Interleucinas , Quinasas Janus/antagonistas & inhibidores , Prurito/veterinariaRESUMEN
Muitas citocinas, incluindo as interleucinas (ILs), os interferons (IFNs) e outras moléculas, utilizam a via de transdução e transcrição Janus-kinase (Janus-kinase/signal transducers activators of transcription JAK-STAT) para a transmissão de sinais da membrana citoplamástica para o núcleo das células. Essas citocinas inflamatórias dependem dessa sinalização JAK-STAT, que é indispensável para a função imune e hematopoiética. Sendo assim, desenvolveram-se inibidores de JAKs para o tratamento de diversas doenças inflamatórias autoimunes e hematológicas em seres humanos. Os inibidores de JAKs têm se mostrado eficazes no tratamento de dermatite atópica, alopecia areata, psoríase e vitiligo em seres humanos. Dentre os inibidores de JAK incluem-se: tofacitinib, ruxolitinib, baricitinib e oclacinitib. O oclacinitib é de uso exclusivo da medicina veterinária, e estudos recentes demonstram que esse fármaco tem um efeito rápido na redução do prurido e nas lesões de cães com dermatite atópica. Este trabalho teve como objetivo revisar essa nova e promissora classe de medicamentos, com foco no oclacinitib usado na medicina veterinária.(AU)
The Janus kinase signal transducer and activator of transcription (JAK-STAT) pathway is utilized by cytokines, including interleukins, interferons (IFNs), and other molecules to transmit signals from the cell membrane to the nucleus. Inflammatory cytokines rely on JAK-STAT signaling, which is indispensable for immune and hematopoietic function. JAK inhibitors were developed for the treatment of a variety of inflammatory, immune-mediated, and hematopoietic disorders in humans. Evidence suggests that JAK inhibitors are efficacious in the treatment of atopic dermatitis, alopecia areata, psoriasis, and vitiligo. The first generation of JAK inhibitors includes tofacitinib, ruxolitinib, baricitinib, and oclacitinib. Oclacitinib is used exclusively in veterinary medicine, and recent studies have shown that this drug has a rapid effect on pruritus and lesion reduction in dogs with atopic dermatitis. This article aimed to review this new class of drugs, focusing on the use of oclacitinib in veterinary medicine.(AU)
Muchas citocinas, entre ellas las interleucinas (ILs), interferones (IFNs) y otras moléculas utilizan la vía de la transducción y transcripción Janus-quinasa (Janus kinase/signal transducers and activators oftranscription - JAK-STAT) para la transmisión de señales desde la membrana citoplasmática hacia el núcleo celular. Esas citocinas inflamatorias dependen de esa señalización JAK-STAT, indispensable para la función inmune y hematopoyética. En seres humanos, se han desarrollado inhibidores de JAKs para el tratamiento de diferentes tipos de enfermedades inflamatorias autoinmunes y hematológicas. También en humanos, los inhibidores de JAKs se han mostrado eficientes para el tratamiento de dermatitis atópica, alopecia areata, psoriasis y vitíligo. Algunos de estos inhibidores son el tofacitinib, ruxolitinib, baricitinib y el oclacitinib. Esta última droga, oclacitinib, es de uso exclusivo en medicina veterinaria y estudios recientes han demostrado que tiene rápido efecto en la disminución deli prurito y lesiones de perros con dermatitis atópica. Este trabajo tuvo como objetivo revisar la literatura relacionada con esta nueva y prometedora clase de medicamentos, haciendo foco en el oclacitinib utilizado en medicina veterinaria.(AU)
Asunto(s)
Animales , Quinasas Janus/antagonistas & inhibidores , Dermatitis Atópica/terapia , Dermatitis Atópica/veterinaria , Interleucinas , Inhibidores de Proteínas Quinasas/análisis , Prurito/veterinariaRESUMEN
INTRODUCCIÓN: La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica, autoinmune, y sistémica, de etiología desconocida que afecta principalmente a las articulaciones, evolucionando frecuentemente hacia la destrucción y deformidad articular. Se caracteriza por inflamación poliarticular y simétrica de pequeñas y grandes articulaciones, con posible compromiso sistémico extra-articular en cualquier momento de su evolución. La AR tiene una clínica muy variable. Si bien algunos enfermos tienen una evolución relativamente benigna, una proporción importante persiste con síntomas y progresión de la destrucción articular a pesar del tratamiento inicial con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs, o en inglés DMARD - Disease-modifying antirheumatic drugs). En Chile se estima que prevalencia de Artritis Reumatoide es de 0,46% de la población nacional (IC 95% 0,24 a 0,8). De ellos entre 5% a 20% no responden al tratamiento convencional con medicamentos FAMEs. Este informe evalúa Baricitinib, Certolizumab pegol, Sarilumab, Tocilizumab, Golimumab y Tofacitinib para pacientes con Artritis reumatoide activa, de moderada a grave, en pacientes adultos que no han respondido de forma adecuada o que son intolerantes a uno o más FAMEs. Esta condición de salud cuenta con cobertura para los medicamentos Abatacept, Adalimumab, Etanercept y Rituximab en el contexto de Ley N° 20.850 (Ley Ricarte Soto) para pacientes que no responden adecuadamente o son intolerantes a FAMEs. La primera línea de tratamiento es parte de las Garantías Explícitas en Salud. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Baricitinib y Tofacitinib son inhibidores de las quinasas janus. Certolizumab pegol es un anti-TNF consistente en un fragmento de inmunoglobulina humanizado, conjugado con polietilenglicol (PEG). Sarilumab es un anticuerpo monoclonal humano selectivo contra el receptor de la interleucina-6 (IL6), producido en las células de ovario de hámster chino por tecnología de ADN recombinante. Tocilizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 recombinante humanizado anti receptor de interleucina-6 (IL-6) humana, producido en células de ovario de hámster chino mediante tecnología de ADN recombinante. Golimumab es un Anticuerpo monoclonal IgG1κ humano producido en una línea celular de hibridoma murino mediante tecnología de ADN recombinante. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: Se estudió la eficacia de Baricitinib, Certolizumab pegol, Sarilumab, Tocilizumab, Golimumab y Tofacitinib en comparación a mejor tratamiento estándar (adalimumab). Sarilumab: Se seleccionó un ensayo clínico que comparaba usar sarilumab agregado a FAMEs versus mejor tratamiento estándar (por ej. adalimumab), agregado a FAMEs en pacientes con artritis reumatoide con respuesta inadecuada o insuficiente a FAMEs. Certolizumab pegol: Se identificó un ensayo que comparaba usar certolizumab versus usar mejor tratamiento estándar (por ej. adalimumab), agregado a FAMEs en pacientes con artritis reumatoide activa, moderada o grave con respuesta inadecuada o insuficiente a FAMEs. Baricitinib: Se identificó un ensayo clínico que comparaba usar baricitinib versus mejor tratamiento disponible (por ejemplo, adalimumab) + FAME (Metrotrexato, leflunomida o Sulfasalazina) en pacientes con artritis reumatoide activa, moderada o grave, con respuesta inadecuada o insuficiente a FAMES sintéticos convencionales. Tocilizumab: Se identificó un ensayo clínico que comparaba tocilizumab más FAME (metotrexato, leflunomida o sulfasalazina) versus Mejor tratamiento disponible (por ejemplo, adalimumab) + FAME (metotrexato, leflunomida o sulfasalazina) artritis reumatoide activa, moderada o grave, con respuesta inadecuada o insuficiente a FAMES sintéticos convencionales. Golimumab: No se identificó evidencia directa que evaluaba el efecto de golimumab más FAME en comparación con el mejor tratamiento estándar (adalimumab) más FAME en personas artritis reumatoide con respuesta inadecuada o insuficientes a FAME, por lo que se recurrió a comparaciones indirectas, seleccionándose una revisión sistemática que utilizó la técnica metaanálisis en red para comparar ambos fármacos. De acuerdo a esta evidencia, el uso de golimumab podría tener un efecto similar al uso de adalimumab en la escala ACR-50. No está claro que existan diferencias en el riesgo de efectos adversos severos entre golimumab y adalimumab. La revisión sistemática no reportó datos respecto al mejoramiento de síntomas medido con ACR-20. Tofacitinib: Se identificaron 2 ensayos controlados aleatorizados que evaluaban los efectos de usar tofacitinib más FAME en comparación a mejor tratamiento estándar (adalimumab) más FAME, en personas artritis reumatoide con respuesta inadecuada o insuficientes a FAME. De acuerdo a esta evidencia el uso de tofacitinib podría aumentar el número de pacientes que consiguen ACR-20 con respecto al uso de adalimumab. Sin embargo, probablemente no existen diferencias, o éstas son mínimas, entre tofacitinib y adalimumab en el número de pacientes que consiguen ACR-50 y en cuanto al riesgo de efectos adversos severos. ALTERNATIVAS DISPONIBLES: Terapias preventivas y no farmacológicas: Un número de medidas no farmacológicas y otras intervenciones médicas son importantes en la comprensión del manejo de la artritis reumatoide, además de anti-inflamatorios y terapias de drogas anti-reumáticas. Estas intervenciones, incluyen la educación de pacientes, vacunas, entre otros. Alternativas farmacológicas: Entre las alternativas farmacológicas se encuentran los siguientes tipos: Medicamentos antiinflamatorios no esteroides. Su propósito es reducir el dolor y la inflamación. Corticoesteroides. Su objetivo es reducir la inflamación, dolor y retrasar el daño articular. Fármacos Antirreumáticos Modificadores de la Enfermedad. El más popular de este tipo de medicamentos es metotrexato. Su objetivo es retrasar la evolución de la artritis reumatoide y evitar daño de articulaciones y tejidos afectados por este problema de salud. Agentes biológicos. Se utilizan cuando no existe una respuesta satisfactoria a medicamentos enunciados arriba. Entre los medicamentos biológicos se encuentran abatacept, adalimumab, etanercept, rituximab, golimumab; tofacitinib, tocilizumab, baricitinib, certolizumab pegol y sarilumab, entre otros. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7° y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.
Asunto(s)
Humanos , Artritis Reumatoide/tratamiento farmacológico , Quinasas Janus/antagonistas & inhibidores , Certolizumab Pegol/uso terapéutico , Anticuerpos Monoclonales/uso terapéutico , Evaluación de la Tecnología Biomédica , Análisis Costo-Beneficio/economíaRESUMEN
INTRODUCTION: Current available treatments for inflammatory bowel disease (IBD) have some limitations and new options are needed. Several new molecules are being tested for the treatment of IBD and other immune-mediated inflammatory diseases. Among them, Janus kinase (JAK) inhibitors seem to have the lead, since tofacitinib has received regulatory approval in 2012 for the treatment of rheumatoid arthritis, and also it has shown a favorable risk-benefit ratio in phase 3 studies for ulcerative colitis, both in anti-TNF naïve and anti-TNF experienced patients. Other compounds with JAK inhibitory activity are also being tested with promising results. Areas covered: This review discusses the molecular aspects of the JAK-STAT pathway, which gives rationale for the use of JAK inhibitors in immune-mediated inflammatory diseases, especially in IBD. Different compounds with JAK inhibitory activity are presented, and relevant efficacy and safety data in IBD and other conditions are discussed. Expert commentary: It would not be surprising that in a foreseeable future many new orally administrated drugs will be available. This enhanced armamentarium will probably pose new dilemmas, in terms of drug positioning, escalation and de-escalation strategies, and combination therapy.
Asunto(s)
Artritis Reumatoide/tratamiento farmacológico , Enfermedades Inflamatorias del Intestino/tratamiento farmacológico , Quinasas Janus/antagonistas & inhibidores , Piperidinas/uso terapéutico , Inhibidores de Proteínas Quinasas/uso terapéutico , Pirimidinas/uso terapéutico , Pirroles/uso terapéutico , Animales , Ensayos Clínicos como Asunto , Humanos , Terapia Molecular Dirigida , Medición de Riesgo , Factores de Transcripción STAT/metabolismo , Transducción de SeñalRESUMEN
Philadelphia chromosome (Ph)-like B-cell acute lymphoblastic leukemia (Ph-like ALL) is associated with activated JAK/STAT, Abelson kinase (ABL), and/or phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) signaling and poor clinical outcomes. PI3K pathway signaling inhibitors have been minimally investigated in Ph-like ALL. We hypothesized that targeted inhibition of PI3Kα, PI3Kδ, PI3K/mTOR, or target of rapamycin complex 1/2 (TORC1/TORC2) would decrease leukemia proliferation and abrogate aberrant kinase signaling and that combined PI3K pathway and JAK inhibition or PI3K pathway and SRC/ABL inhibition would have superior efficacy compared to inhibitor monotherapy. We treated 10 childhood ALL patient-derived xenograft models harboring various Ph-like genomic alterations with 4 discrete PI3K pathway protein inhibitors and observed marked leukemia reduction and in vivo signaling inhibition in all models. Treatment with dual PI3K/mTOR inhibitor gedatolisib resulted in near eradication of ALL in cytokine receptor-like factor 2 (CRLF2)/JAK-mutant models with mean 92.2% (range, 86.0%-99.4%) reduction vs vehicle controls (P < .0001) and in prolonged animal survival. Gedatolisib also inhibited ALL proliferation in ABL/platelet-derived growth factor receptor (PDGFR)-mutant models with mean 66.9% (range, 42.0%-87.6%) reduction vs vehicle (P < .0001). Combined gedatolisib and ruxolitinib treatment of CRLF2/JAK-mutant models more effectively inhibited ALL proliferation than either inhibitor alone (P < .001) and further enhanced survival. Similarly, superior efficacy of combined gedatolisib and dasatinib was observed in ABL/PDGFR-mutant models (P < .001). Overall, PI3K/mTOR inhibition potently decreased ALL burden in vivo; antileukemia activity was further enhanced with combination inhibitor therapy. Clinical trials testing combinations of kinase inhibitors in Ph-like ALL patients are indicated.
Asunto(s)
Antineoplásicos/farmacología , Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células Precursoras/patología , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacología , Transducción de Señal/efectos de los fármacos , Animales , Proliferación Celular/efectos de los fármacos , Humanos , Quinasas Janus/antagonistas & inhibidores , Ratones , Inhibidores de las Quinasa Fosfoinosítidos-3 , Proteínas Proto-Oncogénicas c-abl/antagonistas & inhibidores , Distribución Aleatoria , Serina-Treonina Quinasas TOR/antagonistas & inhibidores , Ensayos Antitumor por Modelo de XenoinjertoRESUMEN
The pituitary hormone prolactin (PRL) is a multifunctional polypeptide which act as a key component of the neuroendocrine-immune loop and as a local regulator of the macrophage response. The involvement of PRL in regulating monocyte/macrophage functions is suggested by the presence of PRL receptors in these cells. Recently, we reported that physiological concentrations of native PRL were able to induce the expression of the pro-inflammatory cytokines IL-1ß and TNFα, and the production of reactive oxygen species (ROS) in head kidney leukocytes and macrophages from the teleost fish gilthead seabream (Sparus aurata L.). In this study, we show that the NADPH oxidase subunit p47phox becomes phosphorylated in leukocytes stimulated with PRL, an effect that is blocked when neutralizing polyclonal antibodies to PRL are added. Additionally, the pharmacological inhibition of either protein kinase C (PKC) with calphostin C or the Jak/Stat signaling pathway with AG490 impaired PKC activation, p47phox phosphorylation and ROS production in seabream leukocytes activated with PRL. Taken together, our results demonstrate for the first time the need for PKC in regulating the PRL-mediated phosphorylation of p47phox, the activation of NADPH oxidase and the production of ROS by macrophages in vertebrates.