RESUMEN
ANTECEDENTES: Como parte de las funciones de UFETS: "Evaluar las tecnologías sanitarias ya existentes en la entidad, y proponer estrategias para su uso eficiente y/o reposición", se ha elaborado el presente informe sobre el uso de pembrolizumab asociado a quimioterapia en la 1era línea de tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado EGFR/ALK no mutados. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: a) Pregunta Clínica: ¿En los pacientes con diagnóstico de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado EGFR/ALK no mutados, con expresión del PD-L1 <50%, cuál es la eficacia y seguridad de la combinación pembrolizumab/quimioterapia? ¿En los pacientes con diagnóstico de cancer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado EGFR/ALK no mutados, con PD-L1 no conocida, cuál es la eficacia y seguridad de la combinación pembrolizumab/quimioterapia? B) RECOLECCIÓN DE LOS MANUSCRITOS A REVISAR: Tipos de estudios: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o meta-análisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA). Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos). INFORMACIÓN QUE SOPORTE LA RELEVANCIA PARA LA SALUD PÚBLICA: Los reportes de Globocan determinaron que el cáncer de pulmón fue la segunda neoplasia más frecuentemente diagnosticada durante el año 2020 en ambos sexos, con aproximadamente 2,206,771 casos nuevos reportados, correspondientes a una incidencia de 22.4 x 100,000 personas. Sin embargo, la mortalidad alcanzada por cáncer de pulmón es la más alta, registrando aproximadamente 1,796,144 de personas fallecidas en el año 2020. En nuestro país, los registros publicados por Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) sobre los casos nuevos diagnosticados durante el periodo 2009-2018, determinan que el cáncer de pulmón es la novena neoplasia más frecuentemente diagnosticada, con más de 400 casos nuevos realizados anualmente. La proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) y sus ligandos, el ligando 1 de muerte celular programada 1 (PD-L1) y 2 (PD-L2) juegan un papel importante en la regulación de la respuesta inmune a través de diversos mecanismos. PD-1, PD-L1 y PD-L2 son expresados por las células tumorales y los linfocitos del microambiente tumoral. La unión del PD-1 con sus ligandos PD-L1 y PD-L2 da como resultado la transducción de señales negativas a las células T, contribuye al fenotipo de células T efectoras agotadas. La expresión del PD-1 en células T efectoras y del PD-L1 en células malignas permite a las células tumorales evadir la inmunidad antitumoral, siendo una estrategia importante para el desarrollo del cancer. Los estudios preclínicos describieron que el bloqueo del PD-1 provocó la supresión del crecimiento tumoral e incluso una disminución de la metástases. Pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado anti-PD1 que se ha investigado ampliamente en numerosas neoplasias malignas. En el melanoma avanzado refractario a terapia dirigida, pembrolizumab obtuvo tasas de respuesta (TR) del 21-34%. En el CPCNP avanzado refractario, pembrolizumab alcanzo TR del 19- 25%. En otros tumores sólidos y en linfomas, los datos preliminares mostraron que se podían lograr TR de aproximadamente 20-50%. Los eventos adversos ocurrieron hasta en el 60% de pacientes, aunque solo se observó toxicidad grado 3-4 en menos del 10% de la población estudiada. Sin embargo, los eventos adversos inmunitario como la disfunción tiroidea, hepatitis y neumonitis fueron con más frecuencia reportados en los pacientes con el anti-PD. El objetivo de esta evaluación sanitaria es determina la seguridad y eficacia del pembrolizumab asociado a quimioterapia en primera línea de tratamiento en pacientes con diagnóstico de CPCNP avanzado EGFR/ALK no mutados con expresión de PD-L1 < 50% y PD-L1 desconocido. DISCUSIÓN: El cáncer de pulmón es una de las neoplasias más frecuentemente diagnosticadas a nivel mundial. En nuestro país, los registros del INEN determinan que el cáncer de pulmón se encuentra dentro de las 10 neoplasias más frecuentes diagnosticadas en el Perú. En la última década se han estudiado múltiples agentes que puedan impactar positivamente en la supervivencia de los pacientes con CPCNP. Guías internacionales (NCCN, ASCO, ESMO, NICE) recomiendan la aplicación de pembolizumabquimioterapia en pacientes con CPCNP sin mutación EGFR/ALK con expresión PD-L1 mientras que la guía ASCO sugiere que pacientes seleccionados pueden recibir la combinación pembolizumab-quimioterapia, aunque no se haya logrado determinar la expresión del PD-L1. De la misma forma, el sumario Uptodate determina que la aplicación pembolizumab-quimioterapia es nuestra opción de tratamiento preferida para aquellos con expresión de PD-L1 < 50%, la sugieran en casos con expresión de PD-L1 baja o ausente y casos seleccionados de PD-L1 desconocido. Wang publico la RS/MA con mayor cantidad de pacientes incluidos (12,025 pacientes) con diagnóstico de CPCNP avanzado sin mutación EGFR/ALK. Determino que la asociación inmunoterapia-quimioterapia mejoro significativamente la SLP (HR 0.87, 0.770.98), SG (HR 0.77, IC 95% 0.66-0.89) y TR (RR 1.47, IC 95% 1.26-1.72) en comparación con quimioterapia. Como era lógico de esperarse, inmunoterapiaquimioterapia tiene mayor probabilidad de presentar eventos adversos (RR 1.02, IC 95% 1.00-1.05) y eventos adversos grado 3-5 (RR 1.18, IC 95% 1.071.30). Esta publicación realizo una comparación indirecta entre los diferentes esquemas de inmunoquimioterapia en primera línea de terapia. Ensayos clínicos aleatorizados estudiaron la combinación de atezolizumab, un agente anti PD-L1, con quimioterapia como tratamiento de primera línea. El IMpower-13121 evaluó la combinación atezolizumabcarboplatino-nab paclitaxel versus quimioterapia (HR 0.88 para SG y HR 0.71 para SLP), el IMpower-13222 donde se estudió la combinación atezolizumab-platino-pemetrexed versus quimioterapia (HR 0.81 para SG y HR 0.60 para SLP). El ensayo clínico fase III IMpower-15023 estudio la combinación atezolizumab con quimioterapia y bevacizumab, un agente anti angiogénico, que bloquea el receptor VEGFR. La combinación atezolizumab-bevacizumab-carboplatino-paclitaxel mejoro el HR de SLP (0.59) y el HR de la SG (0.76). Sin embargo, la magnitud del beneficio en supervivencia parece ser mayor en los pacientes que recibieron la combinación pembrolizumab-quimioterapia basada en platino (HR 0.56 para SG y HR 0.54 para SLP). Si bien las comparaciones indirectas presentan limitaciones, el HR obtenido por pembrolizumab-quimioterapia fue el más profundo de los regímenes de inmuno-quimioterapia en primera línea (Calidad de evidencia baja por alto sesgo de cegamiento y asignación, y heterogeneidad moderada). CONCLUSIONES: El cáncer de pulmón avanzado es una de las neoplasias más frecuentes y con mayor mortalidad a nivel mundial. El sumario Uptodate y guías internacionales de práctica clínica recomiendan la aplicación de pembrolizumab-quimioterapia en pacientes con CPCNP sin mutación EGFR/ALK, con expresión PD-L1 < 50%, PD-L1 baja o ausente y sugieren que pacientes seleccionados con expresión desconocida del PD-L1. Una búsqueda sistematica obtuvo 02 RS/MA y 01 ECA fase III determinando la eficacia y seguridad de la combinación pembrolizumab-carboplatino-pemetrexed en los pacientes con CPCNP avanzado, EGFR/ALK no mutados, con expresión PD-L1 < 50%, PD-L1 < 1% y PD-L1 desconocida. La aplicación de pembrolizumab-carboplatino-pemetrexed en pacientes con CPCNP avanzado, EGFR/ALK no mutados, con expresión PD-L1 < 50% y con expresión PD-L1 desconocida fue evaluada y discutida en reunión multidisciplinaria, siendo aprobadas. El panel multidisciplinario emitió una votación a favor del empleo de pembrolizumab-carboplatino-pemetrexed en los siguientes escenarios: en primera línea de terapia en pacientes con CPCNP sin mutación EGFR/ALK y expresión PD-L1 < 50% y con expresión PD-L1 desconocida fue evaluada y discutida en reunión multidisciplinaria, siendo aprobadas. El panel multidisciplinario emitió una votación a favor del empleo de pembrolizumab-carboplatino-pemetrexed en los siguientes escenarios: en primera línea de terapia en pacientes con CPCNP sin mutación EGFR/ALK y expresión PD-L1 <50% y desconocida.
Asunto(s)
Humanos , Quimioterapia Adyuvante/instrumentación , Carcinoma de Pulmón de Células no Pequeñas/tratamiento farmacológico , Anticuerpos Monoclonales/uso terapéutico , Evaluación en Salud , Análisis Costo-BeneficioRESUMEN
ANTECEDENTES: En cumplimiento del inciso e, sobre nuestras funciones como UFETS, que dice: "Evaluar las tecnologías sanitarias ya existentes en la entidad, y proponer estrategias para su uso eficiente y/o reposición", realizamos esta revisión rápida. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: a) Pregunta Clínica: En los pacientes menores de 21 años con leucemia linfoblástica aguda/leucemia mieloide aguda en recaída/refractario a 1 o más líneas de tratamiento previas, ¿Es eficaz y seguro Clofarabina asociada a quimioterapia como terapia puente hacia un trasplante de células progenitoras hematopoyéticas? b) Recolección de los Manuscritos a Revisar: Tipos de estudios: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Guías de práctica clínica.. Documentos Técnicos institucionales. Ensayos fase 2, no randomizados. Estudios Observacionales (cohortes, descriptivos). INFORMACIÓN QUE SOPORTE LA RELEVANCIA PARA LA SALUD PÚBLICA: En las leucemias agudas, de acuerdo a la edad de presentación, se establece su tasa de incidencia y de mortalidad. En la población pediátrica es el cáncer más frecuente comprendiendo aproximadamente más de un tercio (39,8%) de todas las neoplasias malignas, según el Registro de Cáncer de Lima Metropolitana (2013-2015) con una incidencia de 78,44 por millón, cifras mayores respecto al periodo 2010-2012. Según los Datos epidemiológicos del Departamento de Estadística del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN), las leucemias ocupan el cuarto lugar de casos nuevos registrados entre los años 2008-2018; obteniendo en el año 2018 un total de 673 nuevos casos, cifras que se van incrementando cada año. En el periodo 2013-2015 en la población no pediátrica ocurrieron 2047 casos nuevos de leucemias entre los residentes de Lima Metropolitana con una tasa de incidencia estandarizada de 7,1 casos por 100 000 habitantes, representando el 2,9% de todas las neoplasias malignas. Teniendo en cuenta la mortalidad para ambos sexos, las leucemias fueron la séptima causa de muerte por cáncer en Lima Metropolitana, registrándose 1443 muertes por leucemia entre los años 2013 y 2015, correspondiéndole una tasa de mortalidad de 4,8 muertes por 100 000 habitantes. En la población pediátrica, la tasa de mortalidad estandarizada por edad por millón de niños fue de 66,15 para ambos sexos; dichas cifras son mayores a las del periodo 2010-2012. Así como de acuerdo al linaje (linfoide o mieloide) se administra un tratamiento inicial (inducción, consolidación, mantenimiento) buscando una remisión completa de enfermedad). Se debe tomar en cuenta a los pacientes que presentan recaídas de enfermedad (tempranas menor a 12 meses o tardías mayor a 12 meses), como así también a los pacientes refractarios al tratamiento inicial. La importancia de brindar dichos tratamientos de rescate en el mejor momento recae en el estudio de Ko et al (2010)3 , donde se observó la disminución de las tasas de remisión de una cohorte retrospectiva con tasas de respuesta completa (RC) de 44%, 27% y 12%, después de 2, 3 y 4 recaídas respectivamente. El objetivo en los pacientes con recaída/refractariedad es llegar a una remisión completa para proceder a un trasplante de consolidación (Trasplante alogenico, haploidentico o de donante no emparentado). Se cuenta con algunos esquemas de rescate, dentro de los cuales tenemos a la clofarabina asociado con otras drogas de quimioterapia. Mencionar que la clofarabina es un análogo nucleosido de purina, la cual para activarse debe fosforilarse hasta alcanzar un trifosfato, dicha activación desencadenas las siguientes reacciones intracelulares: inhibe la ribonucleotido reductasa, disminuye el ADN polimerasa y también puede promover la apoptosis mediada por la mitocondria. Los dos primeros ejercen una actividad dentro del núcleo celular ocasionando una disminución de la incorporación del ADN, así como la inhibición de la síntesis o reparación del ADN, llevando en su conjunto a la muerte celular. El presente informe analizará la eficacia y seguridad de Clofarabina más quimioterapia como tratamiento en pacientes menores de 21 años con LLA o LMA en recaída/refractariedad a una o más líneas de tratamiento, como terapia puente hacia un trasplante. DISCUSIÓN: Tomando los criterios para un marco de valor de la Health Technology Assessment International (2018)19 para la toma de decisiones y formulación de la recomendación, se describe: Se han encontrado estudios clínicos fase 2, multicéntricos, no aleatorizados, así como 06 estudios retrospectivos de reportes de casos, los cuales han demostrado eficacia y seguridad con el uso de Clofarabina, con una tasa de respuesta global (ORR) entre 40- 50%, sin embargo teniendo en cuenta que el tiempo de la respuesta es corta, requiriendo realizar la terapia puente de consolidación con un Trasplante de células progenitoras (alogénico, Haploidéntico, donante no emparentado) en el menor tiempo posible. Se ha tomado en cuenta dentro de las Tasas de respuesta global (ORR) a los pacientes que alcanzaron Respuesta completa (RC) y Respuesta completa sin recuperación de plaquetas (RCp). Así mismo los datos de EFS y OS no estuvieron bien determinados en todos los estudios, por el tipo de diseño empleado. La importancia recae en administrar dicho régimen de rescate (Clofarabina, Ciclofosfamida, Etoposido) en el mejor momento, tratando de tener un menor número de recaídas para obtener la mejor respuesta en relación a ORR. La población de nuestra institución es similar a la enrolada. Además, el beneficio de administrar el régimen triple con Clofarabina es superior a no administrar ningún medicamento o solo mantener algún manejo paliativo. El impacto económico de esta tecnología para el INEN pareciera no afectarse ya que la población es poca (aproximadamente 04 pacientes al año), además que comparando con otras alternativas de tratamiento como Inmunoterapia (Blinatumomab) o CAR-T cell, las cuales al momento no contamos con ellas en el mercado nacional, son tecnologías de muy alto costo al momento. Luego de la discusión, se comenta que la calidad de la evidencia es baja, sin embargo, el panel concluye que el uso de Clofarabina mas quimioterapia (ciclofosfamida y etoposido) es una opción de tratamiento en pacientes menores de 21 años con LLA o LMA en recaída /refractariedad a 1 o más líneas de tratamiento previas, sirviendo como terapia puente antes del trasplante de células progenitoras. CONCLUSIONES: Dentro de la población de pacientes menores de 21 años con leucemias agudas (linfoblásticas o mieloides), existe un grupo que presenta recaída de enfermedad entre 10-20% y los refractarios entre 2-3%, siendo la sobrevida a 5 años de estos pacientes en un 30-40%; por lo cual es importante el manejo que se dé en estos casos. Se realizó la búsqueda sistemática de la evidencia y se identificaron dos ensayos clínicos fase II no comparativos y 06 estudios observacionales de series de casos, que incluyeron pacientes con una o más líneas de tratamiento previas. Además, se realizó una búsqueda dirigida y se identificó 03 Guías de Práctica Clínica (GPC) y 01 informe de ETS. Las tasas de remisión disminuyen progresivamente conforme aumenta el número de regímenes previos de tratamiento. La terapia triple (Clofarabina, Ciclofosfamida, Etoposido) es el régimen de elección, alcanzado RC y RCp en casi la mitad de los pacientes (40-50%), sin embargo, la duración de respuesta es corta, por lo que se requiere su uso en el momento adecuado. Por no tener adecuadas estrategias metodológicas la evidencia seria de baja calidad. Sin embargo, es una opción de tratamiento necesaria en búsqueda de remisión de enfermedad y llegar al trasplante. Siendo el objetivo de la terapia triple ser una "Terapia puente" para un Trasplante, el uso de Clofarabina debe estar sujeto en dos escenarios: pacientes. En nuestra institución, los pacientes que utilizan Clofarabina son aproximadamente 4 por año. Se debe tener un monitoreo de los pacientes para evaluar respuestas, toxicidades y sobrevida. El costo anual por paciente por uso de Clofarabina seria de S/. 179 200.000. Se cuenta con otras alternativas de tratamiento como terapia puente hacia un trasplante de células progenitoras, como Inmunoterapia (BLINATUMOMAB) o uso de CAR-T CELL, sin embargo, dichos tratamientos aún no están disponibles en nuestro medio, asociado a un mayor costo. Finalmente, en base a la discusión de la mejor evidencia científica disponible con respecto a esta tecnología sanitaria el panel decidió aprobar la clofarabina asociada a otros agentes quimioterapicos (ciclofosfamida y etoposido), como puente de tratamiento antes de trasplante de células progenitoras hematopoyéticas, para el tratamiento de pacientes menores de 21 años con leucemia linfoblástica aguda o leucemia mieloide aguda en recaída o refractariedad a 1 o más líneas de tratamiento previa.
Asunto(s)
Humanos , Leucemia Mieloide Aguda/tratamiento farmacológico , Quimioterapia Adyuvante/instrumentación , Clofarabina/uso terapéutico , Evaluación en Salud , Análisis Costo-BeneficioRESUMEN
ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución de Institución de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021, se ha elaborado el presente dictamen, el que expone la evaluación de la eficacia y seguridad de trastuzumab emtansina para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con cáncer de mama, HER2 positivo, localmente avanzado con enfermedad invasiva residual después de tratamiento neoadyuvante con trastuzumab y quimioterapia. Así, el Dr. Rodrigo Auqui Flores, médico especialista en Oncología del Servicio de Oncología Médica del Hospital Nacional Almanzor Aguinaga Asenjo de la Red Asistencial Lambayeque, siguiendo la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016, envió al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI la solicitud de uso fuera del petitorio del producto trastuzumab emtansina. ASPECTOS GENERALES: A nivel mundial y en el Perú, el cáncer de mama es el cáncer que se diagnostica con más frecuencia entre las mujeres y es la principal causa de muerte por cáncer en las mismas (Institute for Health Metrics and Evaluation 2021). El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea y fenotípicamente diversa, compuesta por varios subtipos biológicos que tienen un comportamiento distinto. La amplificación o sobreexpresión del oncogén del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) está presente en aproximadamente el 15 % de los cánceres de mama invasivos primarios (Burstein 2021). Las mujeres con cáncer de mama, localmente avanzado, positivo para HER2, a menudo requieren tratamiento neoadyuvante (preoperatorio) con trastuzumab y quimioterapia. El tratamiento neoadyuvante tiene como objetivo reducir el tamaño del tumor antes de la cirugía. Si bien la mayoría de pacientes presenta una respuesta patológica completa después del tratamiento neoadyuvante, existe un grupo de pacientes que experimentan enfermedad invasiva residual. Aunque, hasta la fecha, no existe evidencia sólida que demuestre que una respuesta patológica completa prediga un efecto sobre los desenlaces finales a largo plazo, como la sobrevida global (SG) (Cortazar et al. 2014), algunos autores sugieren que la ausencia de una respuesta patológica completa estaría asociada con un peor pronóstico (von Minckwitz et al. 2019). Adicional, e independientemente a la respuesta al tratamiento neoadyuvante, en general, todas las pacientes reciben tratamiento adyuvante (posoperatorio). El tratamiento adyuvante tiene como objetivo reducir el riesgo de recurrencia después de la cirugía (Burstein 2021; NICE 2020). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática utilizando las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS. Además, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), incluyendo el Scottish Medicines Consortium (SMC), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud de Colombia (IETS), la Comissáo Nacional de Incorpornáo de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC), entre otros. Asimismo, se revisó la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en el manejo del cáncer como la National Comprehensive Cancer Network (NCCN), la European Society for Medical Oncology (ESMO), y la American Society of Clinical Oncology (ASCO). Adicionalmente, se hizo una búsqueda en las páginas web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) y de la International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados. RESULTADOS: La búsqueda de literatura permitió identificar diez publicaciones que aportan información de relevancia para fines de la presente actualización: tres GPC realizadas por la NCCN (NCCN 2021), la ESMO (Cardoso et al. 2019), y la ASCO (Denduluri et al. 2021), cinco ETS elaboradas por el NICE de Inglaterra y Gales (NICE 2020), el SMC de Escocia (SMC 2020), la CADTH de Canadá (CADTH 2020), el IQWiG de Alemania (IQWiG 2020), y la HAS de Francia (HAS 2020), y dos publicaciones del ECA KATHERINE (von Minckwitz et al. 2019; Conte et al. 2020). CONCLUSIÓN: Por todo lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de trastuzumab emtansina para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con cáncer de mama, HER2 positivo, localmente avanzado con enfermedad invasiva residual después de tratamiento neoadyuvante con trastuzumab y quimioterapia.
Asunto(s)
Humanos , Neoplasias de la Mama/tratamiento farmacológico , Quimioterapia Adyuvante/instrumentación , Terapia Neoadyuvante/instrumentación , Trastuzumab/uso terapéutico , Ado-Trastuzumab Emtansina/uso terapéutico , Eficacia , Análisis Costo-BeneficioRESUMEN
INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de trastuzumab más quimioterapia (cisplatino y capecitabina o fluorouracilo) en comparación con quimioterapia sola (cisplatino u oxaliplatino y fluorouracilo) en pacientes con cáncer gástrico metastásico (CGM), cuyos tumores tienen sobreexpresión de HER2 y que no han recibido tratamiento previo para enfermedad metastásica. El cáncer gástrico es la tercera causa de muerte por neoplasia maligna en el mundo. En el Perú, el cáncer gástrico es la cuarta causa de muerte entre todas las enfermedades y la primera causa de muerte entre todos los cánceres. En el 2019 se reportaron alrededor de 6,271 casos nuevos y 6,272 muertes atribuidas a esta neoplasia. El cáncer gástrico metastásico (CGM) es una condición que a la fecha no tiene cura. Se estima que la mediana de sobrevida global en pacientes con CGM, tratados con quimioterapia, es menos de 12 meses. En el contexto de EsSalud, los pacientes con CGM, suelen recibir, como tratamiento de primera línea para enfermedad metastásica, regímenes de quimioterapia a base de platino (i.e., cisplatino u oxaliplatino) más una fluoropirimidina (i.e., fluorouracilo). No obstante, el IETSI-EsSalud ha recibido una solicitud de evaluación de eficacia y seguridad del uso de trastuzumab más quimioterapia, como una alternativa terapéutica al uso de quimioterapia sola, para aquellos pacientes cuyos tumores tienen sobreexpresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). Se propone esta evaluación ya que algunos de los especialistas de la institución consideran que la adición de trastuzumab al esquema de quimioterapia podría ser de beneficio, en términos de sobrevida global (SG) y calidad de vida, para dicha población en particular. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de trastuzumab más quimioterapia (cisplatino y capecitabina o fluorouracilo) en comparación con quimioterapia sola (cisplatino u oxaliplatino y fluorouracilo) en pacientes con CGM, cuyos tumores tienen sobreexpresión de HER2, que no han recibido tratamiento previo para enfermedad metastásica. Se utilizaron las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS, priorizándose la evidencia proveniente de ensayos clínicos aleatorizados (ECA). Asimismo, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y GPC; incluyendo el Scottish Medicines Consortium, el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), además de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en el manejo del cáncer gástrico como National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Society for Medical Oncology (ESMO) y American Society of Clinical Oncology (ASCO). Se hizo una búsqueda adicional en la página web del Registro administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) y el International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para poder identificar ensayos clínicos en curso o que no hayan sido publicados para, de este modo, disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de trastuzumab más quimioterapia (cisplatino y capecitabina o fluorouracilo), en comparación con quimioterapia sola (cisplatino u oxaliplatino y fluorouracilo), en pacientes con CGM, cuyos tumores tienen sobreexpresión de HER2, que no han recibido tratamiento previo para enfermedad metastásica. CONCLUSIONES: El presente dictamen preliminar tuvo como objetivo evaluar la mejor evidencia disponible con respecto a la eficacia y seguridad de trastuzumab más quimioterapia (cisplatino y capecitabina o fluorouracilo) en comparación con quimioterapia sola (cisplatino u oxaliplatino y fluorouracilo) en pacientes con cáncer gástrico (adenocarcinoma gástrico o de la unión esófago-gástrica) metastásico, cuyos tumores tienen sobreexpresión de HER2 (IHC 2+ e SISH o FISH positivo, o IHC 3+), y no han recibido tratamiento previo para enfermedad metastásica. ï La evidencia clave para evaluar el uso de trastuzumab en combinación con quimioterapia (capecitabina o fluorouracilo más cisplatino) en la población de interés proviene de ToGA, un ECA internacional, de fase III y de etiqueta abierta. Los resultados de ToGA mostraron una mayor SG con trastuzumab más quimioterapia versus la quimioterapia sola tanto en la población total del estudio (2.7 meses adicionales; HR 0â74; IC 95% 0.60 - 0.91; p=0.0046) como en el subgrupo de pacientes con sobreexpresión de HER2 (IHC 2+ y FISH positivo, o IHC 3+) (4.2 meses adicionales; HR 0.65; IC 95% 0.51 - 0.83; no se reporta el valor de p). Los resultados de calidad de vida y seguridad solo se reportaron para la población total del estudio. Estos mostraron ausencia de diferencia estadística en el cambio medio en la puntuación del GHS entre trastuzumab más quimioterapia y la quimioterapia sola, y una mayor proporción de EA serios con trastuzumab más quimioterapia (32% versus 28%, en el estudio ToGA, y 36% versus 28%, p=0.0354, en ClinicalTrials.gov), incluyendo una mayor tasa de eventos de disfunción cardíaca (5% versus 1%, p=0.0120, en el estudio ToGA). En cuanto a la calidad de la evidencia del estudio ToGA, se resaltan las siguientes limitaciones: i) Los resultados del análisis de SG corresponden a un segundo análisis interino con el 75% de los eventos requeridos para el análisis final. Al respecto, debe mencionarse que existe evidencia que indica que los análisis interinos o de estudios truncados sobrestiman el efecto del tratamiento en aproximadamente un 30% con respecto a los análisis finales o de estudios a término, independientemente del ajuste de desgaste del alga. ii) Los resultados de SG para el subgrupo con sobreexpresión de HER2 no fueron pre-planificados. En ese sentido, hubo incertidumbre sobre si los resultados reportados fueron consecuencia de las múltiples comparaciones realizadas en el estudio, lo que puede llevar al hallazgo de significancia estadística por mero azar. Además, dado que en el proceso de aleatorización no se estratificó según el estado de sobreexpresión de HER-2, hubo incertidumbre con respecto al balance de las características basales entre los grupos del estudio, lo que puede llevar al hallazgo de resultados espurios como consecuencia de la introducción de varios factores de confusión. iii) El estudio tuvo un diseño de etiqueta abierta, en donde tanto los participantes como los investigadores tenían conocimiento del tratamiento asignado. Esto aumenta el riesgo de sesgo de detección que podría favorecer al fármaco de interés, especialmente si se evalúan desenlaces subjetivos, como la calidad de vida. iv) Los análisis estadísticos no se realizaron en la población por intención de tratar. Además, en los análisis de subgrupos, algunos participantes fueron excluidos debido a falta de datos de laboratorio. Esto reduce la certeza de las estimaciones reportadas. v) El estudio fue patrocinado por la compañía farmacéutica que produce trastuzumab, lo que aumenta el riesgo de reporte de resultados que favorecen el fármaco bajo evaluación. Con todo lo mencionado previamente se evidencia un alto grado de incertidumbre en relación al riesgo/beneficio de trastuzumab más quimioterapia versus la quimioterapia sola en la población de interés, pues la evidencia del ensayo ToGA tiene serias limitaciones que no permiten identificar una ganancia neta en la SG con trastuzumab y, por el contrario, muestra una mayor tasa de eventos adversos serios asociados al uso de este medicamento. Por lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de trastuzumab más quimioterapia (a base de platino más una fluoropirimidina) en pacientes con cáncer gástrico (adenocarcinoma gástrico o de la unión esófago-gástrica) metastásico, cuyos tumores tienen sobreexpresión de HER2, que no han recibido tratamiento previo para enfermedad metastásica.
Asunto(s)
Humanos , Neoplasias Gástricas/tratamiento farmacológico , Quimioterapia Adyuvante/instrumentación , Trastuzumab/uso terapéutico , Análisis Costo-Beneficio , EficienciaRESUMEN
Osteosarcoma is a bone cancer considered rare to humans, but common in dogs. Dogs and humans share genetic homology and environmental risk factors. Improving the treatment of osteosarcoma in dogs could also be relevant to improve procedures in humans. Traditional treatments of osteosarcoma involve surgery and chemotherapy. Such treatments are commonly aggressive and not possible for many patients. Electrochemotherapy emerges as a minimally invasive, effective, and safe treatment alternative. Electrochemotherapy combines applications of high-intensity electric fields during short periods with anti-cancer drugs to improve its medicine cytotoxicity. Analyzing the electric field distribution, as well as electric current density, are essential to electrochemotherapy success. This paper brings the first case of a canine osteosarcoma treatment performed with bleomycin and electrochemotherapy. We performed in silico studies with finite element method software to observe the electric field distribution. In silico experiments help to verify possibilities and limitations of treating bone destruction and macro or micro tumor infiltrations around the primary tumor mass. Results show that both needle or plate electrodes are feasible to remove the tumor even with invasion into the bone. Plate electrodes perform well in treating micro infiltrations when associated with conductive gel and direct contact between electrode and bone (without soft tissues). Needle electrodes are effective in treating tumor infiltration on external cortical bone. Multiple applications are needed to cover all cranium layers with sufficient electric field intensity. Electrochemotherapy protocol with needle or plate electrodes does not present sufficient electric current density capable of affecting brain tissue, even in cases of bone destruction.
Asunto(s)
Bleomicina/administración & dosificación , Procedimientos Quirúrgicos de Citorreducción/métodos , Electroquimioterapia/veterinaria , Osteosarcoma/veterinaria , Neoplasias Craneales/veterinaria , Animales , Quimioterapia Adyuvante/instrumentación , Quimioterapia Adyuvante/métodos , Quimioterapia Adyuvante/veterinaria , Simulación por Computador , Perros , Electroquimioterapia/instrumentación , Electroquimioterapia/métodos , Electrodos , Femenino , Modelos Biológicos , Osteosarcoma/terapia , Neoplasias Craneales/terapiaRESUMEN
INTRODUÇÃO: A associação de cirurgia citorredutora e perfusão intraoperatória da cavidade peritoneal, com solução quimioterápica hipertérmica, representa uma nova e promissora modalidade terapêutica para o MPM. Sua incidência varia em todo o mundo, sendo as maiores taxas observadas na Austrália, Bélgica e Grã-Bretanha. O surgimento do MPM está associado à exposição ao amianto. Com longo período de latência (15 a 60 anos), é esperado aumento na incidência do MPM nas próximas décadas. Em países como o Brasil, também é esperado aumento na mortalidade por essa neoplasia nos próximos anos. PERGUNTA: O tratamento com cirurgia de citorredução com hipertermoquimioterapia é mais eficaz e custo-efetivo em pacientes com mesotelioma peritoneal difuso maligno quando comparado à quimioterapia sistêmica? TECNOLOGIA: Cirurgia de Citorredução (peritonectomia) com Quimioterapia Intraperitoneal Hipertérmica (HIPEC). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Não foram encontrados ensaios clínicos sobre cirurgia de citorredução + HIPEC específicos para pacientes com MPM. Como a intervenção em questão é a HIPEC, estudos que utilizaram quimioterapia intraperitoneal normotérmica não foram considerados. Foram selecionados 11 estudos observacionais, que utilizaram bancos de dados de pacientes atendidos, em um ou mais centros de saúde. O número de pacientes avaliados nesses estudos variou de 11 a 401, e o período de coleta de dados de 3 a 26 anos. As técnicas de HIPEC utilizadas foram: em 4 estudos abdômen aberto (ou técnica do Coliseu); em outros 4 estudos abdômen fechado; em 2 estudos multicêntricos as abordagens cirúrgicas (aberta ou fechada) variaram entre os centros participantes e em um dos estudos detalhes da técnica não foram informados. A temperatura da HIPEC variou entre 40ï°C e 43ï°C, o tempo de administração da quimioterapia variou de 60 a 120 minutos, e a mitomicina c, associada ou não a outro medicamento (platina), foi utilizada na maioria dos estudos. A maioria dos estudos apresenta dados de sobrevida global em 5 anos, sendo observada uma variação entre 27% e 80,8%. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foram simulados 24 pacientes em cadeia de Markov, com horizonte temporal da vida toda, sob a perspectiva do SUS utilizando uma taxa de desconto de 5%. A razão de custo efetividade incremental (ICER) do procedimento foi estimada em R$56.929,28/ano de vida ganho. Em nenhuma das simulações o valor foi estimado abaixo de 1 PIB per capita. Quando o valor da cirurgia é reduzido a R$34.621,00 o ICER é igual a esse limiar. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A avaliação de impacto orçamentário estimou o valor incremental por centro de saúde assumindo que este realizaria 24 procedimentos por ano. Foi construído um modelo dinâmico de microssimulação com horizonte temporal de 5 anos. O parecer da SBCO estimou em 120-200 casos por ano de pseudomixoma peritoneal e mesotelioma peritoneal somados elegíveis para o procedimento. O resultado do impacto orçamentário médio anual para os 24 pacientes é R$ 1.692.864,36. Para toda a população, os valores por ano variaram de R$ 8.661.117,15 a R$ 14.657.044,06. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: O Plenário da CONITEC realizado em 04 de dezembro de 2019, considerou que, apesar da evidência científica ser restrita, os resultados apontam para uma maior eficácia do tratamento com cirurgia de citorredução + HIPEC para os pacientes com mesotelioma peritoneal. A avaliação econômica encontrou uma razão de custoefetividade incremental com valor próximo a 2 PIB per capita por ano de vida ganho, o que foi considerado aceitável por se tratar de uma condição clínica rara. Portanto, emitiu-se recomendação preliminar pela incorporação no SUS da cirurgia de citorredução (peritonectomia) com Quimioterapia Intraperitoneal Hipertérmica (HIPEC), para tratamento de mesotelioma peritoneal. Essa incorporação deverá ser feita em centros de saúde com profissionais capacitados para realização, por se tratar de um procedimento complexo. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 45 contribuições técnico-científicas e 13 contribuições de experiência ou opinião, a grande maioria concordante com a recomendação preliminar da CONITEC a favor da incorporação da cirurgia de citorredução + HIPEC para o tratamento de mesotelioma peritoneal. Apenas uma contribuição não concorda, nem discorda da recomendação, mas relata não ter experiência com o tema. Não há argumentação que justifique a alteração da recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec presentes na 86° reunião ordinária, nos dias 4 e 5 de março de 2020, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação da cirurgia de citorredução + HIPEC para o tratamento de mesotelioma peritoneal, no SUS, conforme protocolo a ser elaborado pelo Ministério da Saúde. DECISÃO: incorporar a cirurgia de citorredução com hipertermoquimioterapia em pacientes com mesotelioma peritoneal maligno, conforme estabelecido pelo Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme a Portaria nº 12, publicada no Diário Oficial da União nº 64, seção 1, página 91, em 2 de abril de 2020.
Asunto(s)
Humanos , Peritoneo/patología , Quimioterapia Adyuvante/instrumentación , Procedimientos Quirúrgicos de Citorreducción/instrumentación , Mesotelioma/cirugía , Evaluación de la Tecnología Biomédica , Sistema Único de Salud , Brasil , Análisis Costo-Beneficio/economíaRESUMEN
INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de cetuximab asociado a quimioterapia en pacientes adultos con cáncer de cabeza y cuello (excepto nasofaríngeo) recurrente metastásico irresecable en enfermedad metastásica sin tratamiento sistémico previo. El cáncer de cabeza y cuello (CCyC) abarca un grupo diverso de cánceres que se originan en las superficies mucosas de estas áreas y típicamente se originan en células epidermoides. Se estima que en el 2012 los CCyC fueron la sétima causa más común de enfermedades oncológicas diagnosticadas a nivel mundial, y que en el Perú ocurrieron un total de 394 muertes por cánceres de labio, laringe, faringe y nasofaringe. Los CCyC se clasifican según el sistema TNM (TNM, sigla del inglés tumor, nodes, metastases) de la American Joint Committee on Cancer (AJCC). Así, los pacientes con CCyC se clasifican en tres grupos clínicos: enfermedad local, tumores locales o regionalmente avanzados y quienes sufren recurrencias tumorales, metástasis, o ambas. Tumores en estadios I o II se t
Asunto(s)
Humanos , Quimioterapia Adyuvante/instrumentación , Cetuximab/uso terapéutico , Neoplasias de Cabeza y Cuello/tratamiento farmacológico , Metástasis de la Neoplasia , Eficacia , Análisis Costo-BeneficioRESUMEN
INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación del medicamento afatinib respecto a su uso en pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés), con mutación en el dominio de tirosina quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) que haya progresado a primera línea de tratamiento con quimioterapia estándar basada en platinos. Las guías de práctica clínica, revisiones sistemáticas y evaluación de tecnologías recomiendan de manera consistente erlotinib, docetaxel o pemetrexed como alternativas de tratamiento de segunda línea en cáncer de pulmón de células no pequeñas, independientemente de la mutación del gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), ya que presentan similar perfil de seguridad y eficacia valorada en diversos ensayos clínicos aleatorizados y comparativos, especialmente, respecto a sobrevida global y sobrevida libre de enfermedad. La evidencia científica que apoya el uso de inhibidores de la tirosina quinasa (TKI, por sus siglas en inglés, tyrosine kinase inhibitors) de entre los que erlotinib y gefitinib (el cual no se encuentra en el mercado peruano), como segunda línea de tratamiento en este tipo de cáncer con mutación EGFR es débil ya que ha sido generada a partir de análisis post hoc de ensayos clínicos donde la aleatorización no fue realizada en base al estado de la mutación EGFR. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de afatinib para el tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) en pacientes con mutaciones en el dominio de tirosina quinasa del EGFR que hubiera recibo quimioterapia estándar de primera línea. Esta búsqueda se realizó en las bases de datos de MEDLINE y TRIPDATABASE. Adicionalmente, se hizo una búsqueda dentro de la información generada por grupos que realizan revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The Cochrane Library, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), The American Society of Clinical Oncology (ASCO), The European Society for Medical Oncology (ESMO) y The National Comprehensive Cancer Network (NCCN). RESULTADOS: La búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de afatinib comparado en su beneficio respecto a erlotinib o quimioterapia como tratamiento de segunda línea para cáncer de pulmón, NSCLC avanzando (IIIB) o metastásico (IV) en pacientes con mutaciones en el gen EGFR, identificó guías de práctica clínica, evaluación de tecnologías sanitarias, revisiones sistemáticas, meta-análisis y ensayos clínicos. CONCLUSIONES: Las guías de práctica clínica, revisiones sistemáticas y evaluación de tecnologías recomiendan de manera consistente erlotinib, docetaxel o pemetrexed como alternativas de tratamiento de segunda línea en cáncer de pulmón de células no pequeñas, independientemente de la mutación EGFR, ya que presentan similar perfil de seguridad y eficacia valorada en diversos ensayos clínicos aleatorizados y comparativos, especialmente, respecto a sobrevida global y sobrevida libre de enfermedad. La evidencia científica que apoya el uso de TKIs, de entre los que erlotinib y gefitinib (el cual no se encuentra en el mercado peruano), como segunda línea de tratamiento en este tipo de cáncer con mutación EGFR es débil ya que ha sido generada a partir de análisis post hoc de ensayos clínicos donde la aleatorización no fue realizada en base al estado de la mutación EGFR. La presente evaluación de tecnología ha encontrado que la evidencia científica que apoya el uso de afatinib como segunda línea de tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación EGFR es muy escasa, limitándose a un único ensayo clínico de fase 2, LUX-Lung 2, el cual tuvo un diseño no controlado. Es de notar que afatinib no es consistentemente recomendado o evaluado como alternativa en este tipo de tratamiento en las guías de práctica clínica, revisiones sistemáticas, meta-análisis y evaluaciones de tecnologías. El Petitorio Farmacológico de Essalud vigente incluye docetaxel y pemetrexed, quienes tienen evidencia de eficacia como tratamiento de segunda línea de tratamiento en cáncer de células no pequeñas, independientemente de la mutación EGFR. Este hecho de estar incluido en el Petitorio Farmacológico de Essalud hace que sea el tratamiento de mejor evidencia de eficacia más accesible para los beneficiarios de Essalud, lo que se traduce en una óptima oportunidad de uso. Al momento, la evidencia clínica que apoya el uso de erlotinib como segunda línea de tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones en el gen EGFR con enfermedad avanzada o metastásica es limitada. La escasez de evidencia es una limitación aún mayor para el caso de afatinib. La consideración de estos medicamentos como de uso fuera del petitorio para casos de cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación EGFR se puede reconsiderar si aparece nueva información proveniente de estudios clínicos de calidad metodológica que evidencie diferencias clínicas entre TKIs disponibles en el mercado peruano y docetaxel o pemetrexed (los cuales están disponibles en el Petitorio Farmacológico de Essalud).