RESUMEN
INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología sanitaria de eficacia y seguridad de amfotericina B liposomal (L-AMB) en comparación con amfotericina B deoxicolato (D-AMB) e itraconazol, para el tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico de histoplasmosis diseminada con evento adverso serio a D-AMB. La histoplasmosis es una enfermedad fúngica endémica en determinadas regiones de América del Norte y Sur. Uno de los países comprometidos con histoplasmosis endémica es Estados Unidos, donde existe una incidencia acumulada entre 3.4 a 6.1 casos por 100,000 habitantes. Aunque el Perú tiene zonas endémicas de histoplasmosis, no se tiene certeza de la prevalencia de la enfermedad (solo reportes nacionales tipos series de caso). Tampoco se tiene una aproximación de casos atendidos por EsSalud. El grado de respuesta inmune del paciente es muy importante para el desarrollo de la histoplasmosis. Los pacientes inmunosuprimidos son propensos a desarrollar la infección diseminada. Es necesario contextualizar la histoplasmosis diseminada (HD) dentro de las características de la propia enfermedad. La HD pertenece al grupo de las micosis profundas, es una enfermedad de baja prevalencia, catalogada como olvidada por la Organización Mundial de la Salud (OMS), de difícil diagnóstico y manejo, donde la enfermedad puede comprometer en gran medida el estado general de los pacientes. Afecta a pacientes con inmunosupresión como infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), tratamiento anti-neoplásico, trasplantados, entre otros. La HD puede clasificarse en: leve, moderada o severa; dependiendo del compromiso clínico del paciente. El manejo del paciente con HD posee dos etapas. Primero es el manejo de la fase de inducción donde se recomienda utilizar amfotericina B (deoxicolato o liposomal) durante 1 a 2 semanas. Segundo es el manejo de la fase de consolidación donde se recomienda utilizar itraconazol durante 12 meses (itraconazol se encuentra dentro del Petitorio Farmacológico de EsSalud). No se tienen evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) previas del IETSI que evalúen medicamentos para manejo de pacientes con HD. En el contexto de EsSalud, durante la fase de inducción del tratamiento de HD se utiliza la amfotericina B deoxicolato (D-AMB). Sin embargo, D-AMB posee eventos adversos (EA) como: nefrotoxicidad, anemia, alteraciones metabólicas como hipokalemia, entre otras. De presentarse algún EA, como: nefrotoxicidad, elevación de su nivel de creatinina sérica o trastornos hidroelectrolíticos como hipokalemia, se retira el fármaco y se estabiliza al paciente. Posteriormente, dependiendo de la evolución del mismo, se decide la re-inserción de la D-AMB; dado que es la única opción de tratamiento para los pacientes con HD. Ante esta situación, los especialistas sugieren la necesidad de una ETS que evalúe el uso de amfotericina B liposomal (L-AMB) en la fase de inducción del tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico de HD y EA serios a D-AMB. Considerando la opinión de los especialistas y/o las recomendaciones de guías de práctica clínica (GPC) es que se consideraron como comparadores adecuados a D-AMB e itraconazol. METODOLOGÍA: Para la elaboración del presente dictamen, se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de L-AMB, comparado con D-AMB e itraconazol, en pacientes adultos con diagnóstico de HD y evento adverso serio a D-AMB. Se inició la búsqueda mediante la revisión de la información del producto farmacéutico en la FDA, EMA y DIGEMID en el Perú. Se llevó a cabo una búsqueda sistemática en las principales bases de datos bibliográficas, tales como PubMed, Cochrane Library, LILACS. Asimismo, se realizó una búsqueda manual en las páginas web de los grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica: National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG), Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONECIT) y el Ministerio de Salud del Perú (MINSA). Así como en el repositorio de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA). Además, se realizó una búsqueda de las guías de las principales sociedades o instituciones especializadas en infectología; tales como: la Infectious Diseases Society of America (IDSA); las Guidelines for the Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in Adults and Adolescents with HIV que son recomendaciones del Centers for Disease Control and Prevention (CDC), the National Institutes of Health (NIH) y de la American Thoracic Society (ATS). Por último, se revisó la página web www.clinicaltrials.gov en busca de ensayos clínicos en desarrollo o cuyos resultados aún no hayan sido publicados y que ayuden a responder a la pregunta PICO del presente dictamen, con el objetivo de disminuir el sesgo de publicación. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de L-AMB comparado con D-AMB o itraconazol, en el tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico de HD y evento adverso a D-AMB. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y EC). CONCLUSIONES: En la presente evaluación de tecnología sanitaria se evaluó la evidencia disponible con relación a la eficacia y seguridad de L-AMB, comparada con D-AMB e itraconazol, para el tratamiento (fase de inducción) de pacientes adultos con diagnóstico de HD, con EA serio a D-AMB. Se identificaron tres GPC realizadas por la IDSA en 2007, la ATS en 2011 y CDC/NIH/IDSA en 2019 que brindaron recomendaciones sobre el tratamiento de pacientes con HD; y un ECA de fase III de (Johnson et al. 2012) que compara el uso de L-AMB y D-AMB en pacientes con HD e infección por VIH. No se encontraron estudios que comparen L-AMB versus itraconazol, como manejo de los pacientes con HD. Respecto a las GPC, las tres recomendaron el uso de L-AMB (dosis entre 3 mg/kg/día y 5 mg/kg/día) para el manejo de pacientes con HD moderada a severa, en fase de inducción durante un periodo de 1 a 2 semanas. La GPC de la IDSA menciona que D-AMB debe reservarse para los pacientes con bajo riesgo de nefrotoxicidad y la GPC de la ATS contempla el uso de L-AMB en pacientes adultos con HD que desarrollaron nefrotoxicidad a D-AMB (tengan o no VIH). Las tres GPC también recomiendan el uso de itraconazol para pacientes con HD leve, a dosis de 200 mg 3 veces al día, durante 3 días; así como el monitoreo de las concentraciones séricas de itraconazol. Respecto al ECA de fase III de Johnson et al., los resultados reportados sugieren que L-AMB produciría mejor respuesta clínica, menos eventos adversos y menor mortalidad que D-AMB; sin embargo, las limitaciones del ECA afectan tanto la validez interna como la validez externa al momento de extrapolarse a la población de interés del presente dictamen. La evidencia disponible hasta la fecha es escasa y no permite afirmar con certeza que L-AMB es más eficaz y seguro que D-AMB o itraconazol en pacientes adultos con HD y EA serios a D-AMB. Sin embargo, la evidencia indirecta sobre la incidencia de nefrotoxicidad sugiere que L-AMB sería más segura que D-AMB en este desenlace. Si, además, se tiene en cuenta que la población de interés del presente dictamen ya ha presentado EA serios ante el uso de D-AMB, L-AMB podría considerarse como una alternativa de tratamiento para esta población. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, aprueba el uso de L-AMB como tratamiento para la fase de inducción en pacientes adultos con HD moderada-severa y con EA serio después de usar D-AMB, según lo establecido en el Anexo N° 1. Para el manejo de pacientes con HD leve, las GPC revisadas en el presente dictamen indican el uso de itraconazol, el cual es un medicamento que se encuentra dentro del Petitorio Farmacológico de EsSalud. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la publicación. La continuación de dicha aprobación está sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.
Asunto(s)
Humanos , Polienos/uso terapéutico , Histoplasmosis/tratamiento farmacológico , Eficacia , Análisis Costo-BeneficioRESUMEN
Invasive fungal infections (IFIs) in the central nervous system (CNS) are particularly hard to treat and are associated with high morbidity and mortality rates. Four chemical classes of systemic antifungal agents are used for the treatment of IFIs (eg meningitis), including polyenes, triazoles, pyrimidine analogues and echinocandins. This review will address all of these classes and discuss their penetration and accumulation in the CNS. Treatment of fungal meningitis is based on the antifungal that shows good penetration and accumulation in the CNS. Pharmacokinetic data concerning the entry of antifungal agents into the intracranial compartments are faulty. This review will provide an overview of the ability of systemic antifungals to penetrate the CNS, based on previously published drug physicochemical properties and pharmacokinetic data, for evaluation of the most promising antifungal drugs for the treatment of fungal CNS infections. The studies selected and discussed in this review are from 1990 to 2019.
Asunto(s)
Antifúngicos/farmacocinética , Infecciones Fúngicas del Sistema Nervioso Central/tratamiento farmacológico , Antifúngicos/uso terapéutico , Equinocandinas/farmacocinética , Equinocandinas/uso terapéutico , Humanos , Infecciones Fúngicas Invasoras/tratamiento farmacológico , Meningitis Fúngica/tratamiento farmacológico , Polienos/farmacocinética , Polienos/uso terapéutico , Pirimidinas/farmacocinética , Pirimidinas/uso terapéutico , Triazoles/farmacocinética , Triazoles/uso terapéuticoRESUMEN
Despite increasing rates of invasive fungal infections being reported globally, only a single antifungal drug has been approved during the last decade. Resistance, toxicity, drug interactions and restricted routes of administration remain unresolved issues. This review focuses on new antifungal compounds which are currently in various clinical phases of development. We discuss two azoles with a tetrazole moiety that allows selective activity against the fungal CYP: VT-1161 for Candida infections and VT-1129 for cryptococcal meningoencephalitis. We also discuss two glucan synthesis inhibitors: CD101, an echinocandin with an increased half-life, and SCY-078 with oral bioavailability and increased activity against echinocandin-resistant isolates. Among the polyenes, we discuss MAT023, an encochleated amphotericin B formulation that allows oral administration. Two novel classes of antifungal drugs are also described: glycosylphosphatidylinositol inhibitors, and the leading drug APX001, which disrupt the integrity of the fungal wall; and the orotomides, inhibitors of pyrimidine synthesis with the leading drug F901318. Finally, a chitin synthesis inhibitor and progress on human monoclonal antifungal antibodies are discussed.
Asunto(s)
Antifúngicos/química , Micosis/tratamiento farmacológico , Acetamidas/farmacología , Acetamidas/uso terapéutico , Anticuerpos Monoclonales/farmacología , Anticuerpos Monoclonales/uso terapéutico , Antifúngicos/farmacología , Antifúngicos/uso terapéutico , Azoles/química , Azoles/farmacología , Azoles/uso terapéutico , Química Farmacéutica , Desarrollo de Medicamentos , Equinocandinas/farmacología , Equinocandinas/uso terapéutico , Humanos , Piperazinas/farmacología , Piperazinas/uso terapéutico , Polienos/química , Polienos/farmacología , Polienos/uso terapéutico , Pirimidinas/farmacología , Pirimidinas/uso terapéutico , Pirroles/farmacología , Pirroles/uso terapéuticoRESUMEN
Abstract The current increment of invasive fungal infections and the availability of new broad-spectrum antifungal agents has increased the use of these agents by non-expert practitioners, without an impact on mortality. To improve efficacy while minimizing prescription errors and to reduce the high monetary cost to the health systems, the principles of pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) are necessary. A systematic review of the PD of antifungals agents was performed aiming at the practicing physician without expertise in this field. The initial section of this review focuses on the general concepts of antimicrobial PD. In vitro studies, fungal susceptibility and antifungal serum concentrations are related with different doses and dosing schedules, determining the PD indices and the magnitude required to obtain a specific outcome. Herein the PD of the most used antifungal drug classes in Latin America (polyenes, azoles, and echinocandins) is discussed.
Asunto(s)
Humanos , Antifúngicos/farmacocinética , Polienos/uso terapéutico , Polienos/farmacocinética , Aspergilosis/metabolismo , Aspergilosis/tratamiento farmacológico , Azoles/uso terapéutico , Azoles/farmacocinética , Triazoles/uso terapéutico , Triazoles/farmacocinética , Candidiasis/metabolismo , Candidiasis/tratamiento farmacológico , Pruebas de Sensibilidad Microbiana , Área Bajo la Curva , Relación Dosis-Respuesta a Droga , Equinocandinas/uso terapéutico , Equinocandinas/farmacocinética , América Latina , Antifúngicos/uso terapéuticoRESUMEN
The current increment of invasive fungal infections and the availability of new broad-spectrum antifungal agents has increased the use of these agents by non-expert practitioners, without an impact on mortality. To improve efficacy while minimizing prescription errors and to reduce the high monetary cost to the health systems, the principles of pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) are necessary. A systematic review of the PD of antifungals agents was performed aiming at the practicing physician without expertise in this field. The initial section of this review focuses on the general concepts of antimicrobial PD. In vitro studies, fungal susceptibility and antifungal serum concentrations are related with different doses and dosing schedules, determining the PD indices and the magnitude required to obtain a specific outcome. Herein the PD of the most used antifungal drug classes in Latin America (polyenes, azoles, and echinocandins) is discussed.
Asunto(s)
Antifúngicos/farmacocinética , Antifúngicos/uso terapéutico , Área Bajo la Curva , Aspergilosis/tratamiento farmacológico , Aspergilosis/metabolismo , Azoles/farmacocinética , Azoles/uso terapéutico , Candidiasis/tratamiento farmacológico , Candidiasis/metabolismo , Relación Dosis-Respuesta a Droga , Equinocandinas/farmacocinética , Equinocandinas/uso terapéutico , Humanos , América Latina , Pruebas de Sensibilidad Microbiana , Polienos/farmacocinética , Polienos/uso terapéutico , Triazoles/farmacocinética , Triazoles/uso terapéuticoRESUMEN
Abstract Objective Candida albicans is the primary causative agent of oral candidosis, and one of its key virulent attributes is considered to be its ability to produce extracellular phospholipases that facilitate cellular invasion. Oral candidosis can be treated with polyenes, and azoles, and the more recently introduced echinocandins. However, once administered, the intraoral concentration of these drugs tend to be sub-therapeutic and rather transient due to factors such as the diluent effect of saliva and cleansing effect of the oral musculature. Hence, intra-orally, the pathogenic yeasts may undergo a brief exposure to antifungal drugs. We, therefore, evaluated the phospholipase production of oral C. albicans isolates following brief exposure to sub-therapeutic concentrations of the foregoing antifungals. Materials and methods Fifty C. albicans oral isolates obtained from smokers, diabetics, asthmatics using steroid inhalers, partial denture wearers and healthy individuals were exposed to sub-therapeutic concentrations of nystatin, amphotericin B, caspofungin, ketoconazole and fluconazole for one hour. Thereafter the drugs were removed and the phospholipase production was determined by a plate assay using an egg yolk-agar medium. Results The phospholipase production of these isolates was significantly suppressed with a percentage reduction of 10.65, 12.14, 11.45 and 6.40% following exposure to nystatin, amphotericin B, caspofungin and ketoconazole, respectively. This suppression was not significant following exposure to fluconazole. Conclusions Despite the sub-therapeutic, intra oral, bioavailability of polyenes, echinocandins and ketoconazole, they are likely to produce a persistent antifungal effect by suppressing phospholipase production, which is a key virulent attribute of this common pathogenic yeast.
Asunto(s)
Humanos , Fosfolipasas/biosíntesis , Candida albicans/efectos de los fármacos , Candida albicans/metabolismo , Candidiasis Bucal/microbiología , Candidiasis Bucal/tratamiento farmacológico , Antifúngicos/farmacología , Polienos/uso terapéutico , Polienos/farmacología , Azoles/uso terapéutico , Azoles/farmacología , Candida albicans/aislamiento & purificación , Candida albicans/patogenicidad , Fumar , Pruebas de Sensibilidad Microbiana , Dentaduras , Factores de Virulencia , Diabetes Mellitus , Activación Enzimática , Espacio Extracelular , Equinocandinas/farmacología , Antifúngicos/uso terapéuticoRESUMEN
OBJECTIVE: Candida albicans is the primary causative agent of oral candidosis, and one of its key virulent attributes is considered to be its ability to produce extracellular phospholipases that facilitate cellular invasion. Oral candidosis can be treated with polyenes, and azoles, and the more recently introduced echinocandins. However, once administered, the intraoral concentration of these drugs tend to be sub-therapeutic and rather transient due to factors such as the diluent effect of saliva and cleansing effect of the oral musculature. Hence, intra-orally, the pathogenic yeasts may undergo a brief exposure to antifungal drugs. We, therefore, evaluated the phospholipase production of oral C. albicans isolates following brief exposure to sub-therapeutic concentrations of the foregoing antifungals. MATERIALS AND METHODS: Fifty C. albicans oral isolates obtained from smokers, diabetics, asthmatics using steroid inhalers, partial denture wearers and healthy individuals were exposed to sub-therapeutic concentrations of nystatin, amphotericin B, caspofungin, ketoconazole and fluconazole for one hour. Thereafter the drugs were removed and the phospholipase production was determined by a plate assay using an egg yolk-agar medium. RESULTS: The phospholipase production of these isolates was significantly suppressed with a percentage reduction of 10.65, 12.14, 11.45 and 6.40% following exposure to nystatin, amphotericin B, caspofungin and ketoconazole, respectively. This suppression was not significant following exposure to fluconazole. CONCLUSIONS: Despite the sub-therapeutic, intra oral, bioavailability of polyenes, echinocandins and ketoconazole, they are likely to produce a persistent antifungal effect by suppressing phospholipase production, which is a key virulent attribute of this common pathogenic yeast.
Asunto(s)
Antifúngicos/farmacología , Candida albicans/efectos de los fármacos , Candida albicans/metabolismo , Candidiasis Bucal/microbiología , Fosfolipasas/biosíntesis , Antifúngicos/uso terapéutico , Azoles/farmacología , Azoles/uso terapéutico , Candida albicans/aislamiento & purificación , Candida albicans/patogenicidad , Candidiasis Bucal/tratamiento farmacológico , Dentaduras , Diabetes Mellitus , Equinocandinas/farmacología , Activación Enzimática , Espacio Extracelular , Humanos , Pruebas de Sensibilidad Microbiana , Polienos/farmacología , Polienos/uso terapéutico , Fumar , Factores de VirulenciaAsunto(s)
Humanos , Recién Nacido , Lactante , Preescolar , Niño , Adolescente , Polienos/uso terapéutico , Triazoles/uso terapéutico , Farmacorresistencia Fúngica , Equinocandinas/uso terapéutico , Infecciones Fúngicas Invasoras/tratamiento farmacológico , Micosis/epidemiología , Antifúngicos/uso terapéutico , Antifúngicos/farmacología , Nucleósidos/uso terapéutico , Anfotericina B/uso terapéutico , Huésped InmunocomprometidoRESUMEN
O tratamento das infecções oculares por fungos representa um desafio à prática oftalmológica. Para obtermos resposta terapêutica adequada, além do uso da droga correta, é necessária a administração desta de forma eficaz. Este manuscrito reúne informações a respeito das principais drogas antifúngicas utilizadas em infecções oculares, suas concentrações e principais vias de administração.
Treatment of fungal eye infections represents a challenge to the ophthalmology practice. For an adequate therapeutic response, besides correct drug choice, it is necessary an effectively administration. This script gathers information about the major antifungal drugs used in eye infections, their concentrations and main administration routes.
Asunto(s)
Humanos , Antifúngicos/administración & dosificación , Antifúngicos/uso terapéutico , Interacciones Farmacológicas , Infecciones Fúngicas del Ojo/tratamiento farmacológico , Azoles/administración & dosificación , Azoles/uso terapéutico , Equinocandinas/administración & dosificación , Equinocandinas/uso terapéutico , Pirimidinas/administración & dosificación , Pirimidinas/uso terapéutico , Polienos/administración & dosificación , Polienos/uso terapéuticoRESUMEN
The genetically heterogeneous taxon Candida parapsilosis was recently reclassified into three species: Candida parapsilosis, Candida orthopsilosis and Candida metapsilosis. The prevalences of these species among 141 bloodstream isolates tested in Brazil were 88% for C. parapsilosis, 9% for C. orthopsilosis, and 3% for C. metapsilosis. Except for three C. orthopsilosis isolates that were considered resistant to 5-flucytosine, all isolates representing the different species of this complex were susceptible to polyenes, triazoles and caspofungin.
Asunto(s)
Antifúngicos/farmacología , Candida/efectos de los fármacos , Candidiasis/epidemiología , Fungemia/epidemiología , Antifúngicos/uso terapéutico , Brasil/epidemiología , Candida/clasificación , Candida/aislamiento & purificación , Candidiasis/microbiología , Caspofungina , ADN de Hongos/análisis , Farmacorresistencia Fúngica , Equinocandinas/farmacología , Equinocandinas/uso terapéutico , Flucitosina/farmacología , Flucitosina/uso terapéutico , Fungemia/microbiología , Humanos , Lipopéptidos , Pruebas de Sensibilidad Microbiana , Técnicas de Tipificación Micológica , Polienos/farmacología , Polienos/uso terapéutico , Vigilancia de la Población , Prevalencia , Triazoles/farmacología , Triazoles/uso terapéuticoAsunto(s)
Humanos , Terapia de Inmunosupresión , Trasplante de Riñón , Ácido Micofenólico/análogos & derivados , Ácido Micofenólico/uso terapéutico , Ciclosporinas/uso terapéutico , Rechazo de Injerto , Supervivencia de Injerto , Inmunosupresores/uso terapéutico , Polienos/uso terapéutico , Sirolimus , Tacrolimus/uso terapéuticoAsunto(s)
Terapia de Inmunosupresión , Trasplante de Riñón , Ciclosporinas/uso terapéutico , Rechazo de Injerto , Supervivencia de Injerto , Humanos , Inmunosupresores/uso terapéutico , Ácido Micofenólico/análogos & derivados , Ácido Micofenólico/uso terapéutico , Polienos/uso terapéutico , Sirolimus , Tacrolimus/uso terapéuticoRESUMEN
The last decade has witnessed remarkable advances in the therapy for cutaneous fungal diseases. These will have a major impact on the choice of antifungal therapy. To understand these advances traditional therapies for fungal diseases, the polyenes, griseofulvin, older topical agents and the older azoles, will be reviewed first. Part II will focus on recent advances.
Asunto(s)
Humanos , Administración Cutánea , Administración Oral , Antifúngicos , Antifúngicos/clasificación , Antifúngicos/uso terapéutico , Azoles , Azoles/uso terapéutico , Dermatomicosis/tratamiento farmacológico , Polienos , Polienos/uso terapéuticoRESUMEN
Before 1950 no reliable or safe therapy existed for systemic and invasive mycoses, and only traditional and empirical topical preparations were available for dermatomycoses. Two distinct eras of rapid progress in antifungal therapy followed: first, in the 1950's came the introduction of the polyenes, nystatin and pimaricin for cutaneous, vaginal and intestinal candidiasis, and amphotericin B for the treatment of severe systemic mycoses. The second phase saw the successful introduction and clinical use of 5-fluorocytosine and several imidazole derivatives some twenty years later, at a time when the vast increase in iatrogenic systemic mycoses caused by opportunistic fungi had created an urgent and pressing need for new agents in addition to those still effective.