RESUMEN

OBJECTIVE: To review current literature to support the use of mesna as a preventive therapy for hemorrhagic cystitis and bladder cancer in patients with systemic autoimmune diseases and systemic vasculitis treated with cyclophosphamide. MATERIALS AND METHODS: The search for articles was conducted systematically through MEDLINE, LILACS, Cochrane Library, and Embase databases. Only articles in English were selected. For available records, titles and abstracts were selected independently by two investigators. RESULTS: Eighteen studies were selected for analysis. The known adverse effects of cyclophosphamide were hematological toxicity, infections, gonadal toxicity, teratogenicity, increased risk for malignancy and hemorrhagic cystitis. Long-term toxicity was highly dependent on cyclophosphamide cumulative dose. The risk of bladder cancer is especially higher in long-term exposure and with cumulative doses above 36 g. The risk remains high for years after drug discontinuation. Hemorrhagic cystitis is highly correlated with cumulative dose and its incidence ranges between 12 and 41%, but it seems to be lower with new regimens with reduced cyclophosphamide dose. No randomized controlled trials were found to analyze the use of mesna in systemic autoimmune rheumatic diseases and systemic vasculitis. Retrospective studies yielded conflicting results. Uncontrolled prospective studies with positive results were considered at high risk of bias. No evidence was found to support the use of mesna during the treatment with cyclophosphamide for autoimmune diseases or systemic vasculitis to prevent hemorrhagic cystitis and bladder cancer. In the scenarios of high cumulative cyclophosphamide dose (i.e., > 30 g), patients with restricted fluid intake, neurogenic bladder, therapy with oral anticoagulants, and chronic kidney disease, mesna could be considered. CONCLUSION: The current evidence was found to be insufficient to support the routine use of mesna for the prophylaxis of hemorrhagic cystitis and bladder cancer in patients being treated for systemic autoimmune diseases and systemic vasculitis with cyclophosphamide. The use may be considered for selected cases.

Asunto(s)

Enfermedades Autoinmunes , Ciclofosfamida , Cistitis , Mesna , Neoplasias de la Vejiga Urinaria , Humanos , Ciclofosfamida/efectos adversos , Ciclofosfamida/uso terapéutico , Enfermedades Autoinmunes/complicaciones , Enfermedades Autoinmunes/tratamiento farmacológico , Cistitis/prevención & control , Mesna/uso terapéutico , Mesna/administración & dosificación , Neoplasias de la Vejiga Urinaria/tratamiento farmacológico , Vasculitis Sistémica/complicaciones , Vasculitis Sistémica/tratamiento farmacológico , Brasil , Inmunosupresores/efectos adversos , Inmunosupresores/uso terapéutico , Hemorragia/inducido químicamente , Sociedades Médicas , Reumatología

RESUMEN

Acrolein is the main toxic metabolite of ifosfamide (IFO) that causes urothelial damage by oxidative stress and inflammation. Here, we investigate the molecular mechanism of action of gingerols, Zingiber officinale bioactive molecules, as an alternative treatment for ifosfamide-induced hemorrhagic cystitis. Female Swiss mice were randomly divided into 5 groups: control; IFO; IFO + Mesna; and IFO + [8]- or [10]-gingerol. Mesna (80 mg/kg, i.p.) was given 5 min before, 4 and 8 h after IFO (400mg/kg, i.p.). Gingerols (25 mg/kg, p.o.) were given 1 h before and 4 and 8 h after IFO. Animals were euthanized 12 h after IFO injection. Bladders were submitted to macroscopic and histological evaluation. Oxidative stress and inflammation were assessed by malondialdehyde (MDA) or myeloperoxidase assays, respectively. mRNA gene expression was performed to evaluate mesna and gingerols mechanisms of action. Mesna was able to protect bladder tissue by activating NF-κB and NrF2 pathways. However, we demonstrated that gingerols acted as an antioxidant and anti-inflammatory agent stimulating the expression of IL-10, which intracellularly activates JAK/STAT/FOXO signaling pathway.

Asunto(s)

Cistitis , Ifosfamida , Ratones , Animales , Femenino , Ifosfamida/toxicidad , Mesna/efectos adversos , Interleucina-10 , Cistitis/inducido químicamente , Cistitis/tratamiento farmacológico , Cistitis/patología , Hemorragia/inducido químicamente , Hemorragia/tratamiento farmacológico , Inflamación , Transducción de Señal

RESUMEN

BACKGROUND: Hemorrhagic cystitis is an inflammatory complication that can be caused by the administration of cyclophosphamide, which is widely used as an antineoplastic agent. In the search for new therapeutic alternatives, probiotics can suppress the inflammatory process and, therefore, can be used to prevent this disease. OBJECTIVE: Thus, this study aimed to evaluate the effects of using Lactobacillus acidophilus NCFM in the treatment of cyclophosphamide-induced hemorrhagic cystitis in Wistar rats. METHODS: Lactobacillus acidophilus NCFM (2x108 CFU) was used in the treatment of cyclophosphamide- induced hemorrhagic cystitis (200 mg/kg, intraperitoneal) in 77 female Wistar rats. Rats were distributed into experimental groups (n = 9): control group (GC), zero control group (GCZ), inflammation group (GI), 24-hour acute treatment groups: 24-hour lactobacilli treatment group (GL24H) and mesna group (GM), and 30-day chronic treatment groups: lactobacilli treatment group (GTL) and mesna+lactobacilli group (GM+L). After treatment, animals were euthanized and biological materials were collected for blood count, biochemical analyses, examination of abnormal sediment elements (EAS), and histopathological analysis. RESULTS: GI results showed development of edema, macroscopic alterations, and signs of bleeding in the bladder; in addition, lesions in the urothelium and hemorrhage were also found. GL24H and GM presented intact urothelium, without inflammatory reaction and hematological or biochemical urine alterations. CONCLUSION: Therefore, this study demonstrated that L. acidophilus presented uroprotective effect against the action of cyclophosphamide in both the short and long term.

Asunto(s)

Cistitis , Mesna , Femenino , Ratas , Animales , Ratas Wistar , Mesna/efectos adversos , Lactobacillus acidophilus , Antineoplásicos Alquilantes/efectos adversos , Cistitis/inducido químicamente , Cistitis/tratamiento farmacológico , Cistitis/patología , Ciclofosfamida/efectos adversos , Hemorragia/inducido químicamente , Hemorragia/tratamiento farmacológico , Hemorragia/prevención & control , Inflamación/tratamiento farmacológico

RESUMEN

Pelas características anatômicas e fisiológicas dos rins, a lesão renal aguda tem sua origem nefrotóxica pela alta circulação local, o que favorece a alta concentração de substâncias tóxicas e seus metabólitos no tecido. A lesão renal aguda é uma complicação comum em internações hospitalares e principalmente em internações em unidades de terapia intensiva. A ciclofosfamida, um quimioterápico utilizado no tratamento de doenças autoimunes e neoplasias sólidas, pode causar nefrotoxicidade com disfunção glomerular e tubular. O uso de plantas medicinais, pelas suas potentes ações antioxidantes, tem sido usado para prevenção ou tratamento de lesões celulares induzidas pelo desequilíbrio entre enzimas antioxidantes e oxidantes. Por esse motivo, o objetivo do experimento foi avaliar o potencial efeito protetor da Echinodorus grandiflorus na prevenção da nefrotoxidade induzida pela ciclofosfamida. Para isso, foi realizado o experimento com a utilização de 35 ratos machos, Wistar, divididos em seis grupos experimentais, sendo administrado a ciclofosfamida na dose de 150mg/kg nos grupos G2 a G6 e diferentes doses da Echinodorus grandiflorus, com posterior análise de parâmetros sanguíneos e histológicos. A administração de ciclofosfamida na dose de 150mg/kg de massa corporal, em dose única, foi capaz de induzir a nefrotoxicidade aguda em todos os ratos. O extrato bruto de Echinodorus grandiflorus apresentou potencial efeito renoprotetor ao uso da ciclofosfamida, na dose de 300mg/kg de massa corporal, sendo possível observar redução dos efeitos nefrotóxicos do quimioterápico, pela redução dos danos tubulares e pela diminuição dos espaços capsulas, nitidamente encontradas alterados no grupo que recebeu apenas ciclofosfamida, denotando resultados promissores para utilização desta planta medicinal na prevenção da nefrotoxicidade induzida pelo fármaco. Contudo, novos estudos dos efeitos renoprotetor do chapéu de couro, poderão elucidar os mecanismos envolvidos na ação do extrato bruto do chapéu de couro. A utilização de extrato bruto de plantas medicinais torna-se um adjuvante aos tratamentos pelo baixo custo e pela facilidade de acesso das diferentes populações as plantas desde que devidamente orientados pelos profissionais habilitados.

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Due to the anatomical and physiological characteristics of the kidneys, acute kidney injury has its nephrotoxic origin due to the high local circulation, which favors the high concentration of toxic substances and their metabolites in the tissue. Acute kidney injury is a common complication in hospital admissions and especially in intensive care unit admissions. Cyclophosphamide, a chemotherapy drug used in the treatment of autoimmune diseases and solid neoplasms, can cause nephrotoxicity with glomerular and tubular dysfunction. The use of medicinal plants, due to their potent antioxidant actions, has been used for the prevention or treatment of cellular injuries induced by the imbalance between antioxidant and oxidant enzymes. For this reason, the aim of the experiment was to evaluate the potential protective effect of Echinodorus grandiflorus in preventing cyclophosphamide-induced nephrotoxicity. For this, the experiment was carried out with the use of 35 male Wistar rats, divided into six experimental groups, being administered cyclophosphamide at a dose of 150mg/kg in groups G2 to G6 and different doses of Echinodorus grandiflorus, with subsequent analysis of parameters blood and histology. The administration of cyclophosphamide at a dose of 150mg/kg of body weight, in a single dose, was able to induce acute nephrotoxicity in all rats. The crude extract of Echinodorus grandiflorus showed a potential renoprotective effect with the use of cyclophosphamide, at a dose of 300mg/kg of body mass, and it was possible to observe a reduction in the nephrotoxic effects of the chemotherapy, due to the reduction of tubular damage and the reduction of capsule spaces, clearly found altered in the group that received only cyclophosphamide, showing promising results for the use of this medicinal plant in the prevention of drug-induced nephrotoxicity. However, further studies of the renoprotective effects of the leather hat may elucidate the mechanisms involved in the action of the crude extract of the leather hat. The use of raw extract of medicinal plants becomes an adjuvant to treatments due to the low cost and ease of access of different populations to plants, provided that they are properly guided by qualified professionals.

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Debido a las características anatómicas y fisiológicas de los riñones, la lesión renal aguda tiene su origen nefrotóxico por la elevada circulación local, que favorece la alta concentración de sustancias tóxicas y sus metabolitos en el tejido. La lesión renal aguda es una complicación frecuente en los ingresos hospitalarios y principalmente en las unidades de cuidados intensivos. La ciclofosfamida, un quimioterápico utilizado en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y neoplasias sólidas, puede causar nefrotoxicidad con disfunción glomerular y tubular. El uso de plantas medicinales, debido a sus potentes acciones antioxidantes, se ha utilizado para la prevención o el tratamiento de lesiones celulares inducidas por el desequilibrio entre enzimas antioxidantes y oxidantes. Por este motivo, el objetivo del experimento era evaluar el posible efecto protector del Echinodorus grandiflorus en la prevención de la nefrotoxicidad inducida por la ciclofosfamida. Para ello, se realizó el experimento utilizando 35 ratas Wistar macho, divididas en seis grupos experimentales, administrándoseles ciclofosfamida a una dosis de 150mg/kg en los grupos G2 a G6 y diferentes dosis de Echinodorus grandiflorus, con posterior análisis de sangre y parámetros histológicos. La administración de ciclofosfamida a una dosis de 150mg/kg de masa corporal, en dosis única, fue capaz de inducir nefrotoxicidad aguda en todas las ratas. El extracto crudo de Echinodorus grandiflorus presentó un potencial efecto renoprotector al uso de ciclofosfamida, a una dosis de 300mg/kg de masa corporal, siendo posible observar una reducción de los efectos nefrotóxicos de la quimioterapia, por la reducción del daño tubular y por la disminución de los espacios capsulares, encontrándose claramente alterados en el grupo que recibió solamente ciclofosfamida, denotando resultados promisorios para el uso de esta planta medicinal en la prevención de la nefrotoxicidad inducida por el fármaco. Sin embargo, nuevos estudios sobre los efectos renoprotectores del sombrero de cuero podrían dilucidar los mecanismos implicados en la acción del extracto crudo de sombrero de cuero. El uso de extractos crudos de plantas medicinales se convierte en un coadyuvante de los tratamientos por su bajo coste y la facilidad de acceso de las diferentes poblaciones a las plantas desde que son guiadas adecuadamente por profesionales cualificados.

Asunto(s)

Animales , Ratas , Ciclofosfamida/análisis , Alismataceae/toxicidad , Lesión Renal Aguda/tratamiento farmacológico , Plantas Medicinales/efectos de los fármacos , Peso Corporal/efectos de los fármacos , Preparaciones Farmacéuticas/análisis , Mesna/toxicidad , Ratas Wistar

Asunto(s)

Hipersensibilidad a las Drogas , Mesna , Ciclofosfamida , Hipersensibilidad a las Drogas/diagnóstico , Hipersensibilidad a las Drogas/tratamiento farmacológico , Hipersensibilidad a las Drogas/etiología , Humanos , Mesna/uso terapéutico

RESUMEN

OBJECTIVE: To evaluate the effectiveness of the chemically assisted dissection with sodium 2-mercaptoethanesulfonate (MESNA), in the reduction of residual and recurrent cholesteatoma after mastoidectomy in children with chronic cholesteatomatous otitis media (CCOM). STUDY DESIGN: Retrospective case-control study. SETTING: Tertiary referral center. POPULATION: One hundred forty mastoidectomies performed in patients under 18 years of age for the treatment of CCOM. INTERVENTIONS: Chemically assisted dissection (CAD) with MESNA compared with surgical dissection without MESNA. MAIN OUTCOME MEASURES: Recidivism of cholesteatoma (recurrence and residual disease), variations in the average of bone conduction threshold after treatment, and complications. RESULTS: Recidivism of cholesteatoma was significantly lower when CAD with MESNA was used (p < 0.0001). No difference was found in the mean variation of the average of bone conduction thresholds between the groups, confirming its safety profile regarding auditory function. Meatoplasty stenosis after surgery was more prevalent within CAD with MESNA group (p: 0.049). CONCLUSION: Recurrent and residual cholesteatoma remains a problem, especially in children and despite surgical techniques such as canal wall down mastoidectomy and endoscopic ear surgery. CAD with MESNA can be safe and effective to reduce recurrence rates. Multicenter and prospective studies with larger number of patients are needed to validate these findings. The higher rate of meatoplasty stenosis after CAD with MESNA merits additional clinical research to confirm these findings, as well as in vitro studies evaluating the effect of the drug on the activity of fibroblasts and other growth factors that may be involved.

Asunto(s)

Colesteatoma del Oído Medio/tratamiento farmacológico , Colesteatoma del Oído Medio/cirugía , Mastoidectomía/métodos , Mesna/uso terapéutico , Adolescente , Estudios de Casos y Controles , Niño , Preescolar , Colesteatoma del Oído Medio/etiología , Disección/métodos , Femenino , Humanos , Masculino , Otitis Media/complicaciones , Otitis Media/cirugía , Recurrencia , Estudios Retrospectivos , Resultado del Tratamiento

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Ifosfamide (IFO) is an antineoplastic drug that is commonly used to treat gynecological and breast cancers. Hemorrhagic cystitis (HC) is a common side effect associated with IFO injection, which courses with neutrophil accumulation and affects 6-50% of patients depending on dose intensity. Here, we investigated the role of neutrophils in this inflammatory process. Female Swiss mice (n = 8/group) were injected with saline, IFO (400 mg/kg, i.p.), fucoidan (a P- and L-selectins inhibitor, 100 mg/kg, i.v.) or IFO + fucoidan (1-100 mg/kg) alone or combined with mesna (80 mg/kg i.p.). Another group of mice received anti-Ly6G antibody (500 µg/mouse, once daily for 2 days) for neutrophil depletion before IFO injection. In another experimental setting, animals received granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF, 400 µg/kg), IFO (200 mg/kg), G-CSF (25-400 µg/kg, for 5 days) + IFO (200 mg/kg, i.p.) or fucoidan + G-CSF + IFO. Bladder injury was evaluated 12 h after IFO injection. IFO 400 mg/kg significantly increased visceral hyperalgesia, bladder edema, hemorrhage, vascular permeability, MPO, IL-1ß and IL-6 tissue levels, and COX-2 immunostaining and expression versus the saline group (P < 0.05). Conversely, fucoidan (100 mg/kg) significantly attenuated these parameters compared to IFO-injected mice (P < 0.05). Additionally, fucoidan potentiated mesna protective effect when compared with IFO + mesna group (P < 0.05). Accordingly, neutrophil depletion with anti-Ly6G reduced inflammatory parameters and bladder injury compared to IFO (P < 0.05). In contrast, G-CSF enhanced IFO (200 mg/kg)-induced HC, which was significantly attenuated by treatment with fucoidan (P < 0.05). Therefore, neutrophils contribute to the pathogenesis of HC.

Asunto(s)

Antineoplásicos Alquilantes/efectos adversos , Cistitis/inducido químicamente , Hemorragia/inducido químicamente , Ifosfamida/efectos adversos , Infiltración Neutrófila/efectos de los fármacos , Sustancias Protectoras/uso terapéutico , Animales , Cistitis/inmunología , Cistitis/patología , Cistitis/prevención & control , Quimioterapia Combinada , Femenino , Hemorragia/inmunología , Hemorragia/patología , Hemorragia/prevención & control , Mesna/administración & dosificación , Mesna/uso terapéutico , Ratones , Polisacáridos/administración & dosificación , Polisacáridos/uso terapéutico , Sustancias Protectoras/administración & dosificación

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BACKGROUND: Pediatric cholesteatoma is a clinically challenging disease entity. Its biological behavior in the pediatric population differs from its behavior in adult population in terms of aggressiveness and recurrence. Several studies have shown the presence of biofilms associated with cholesteatoma that hinder the management and eradication of the infection. This led is to study the use of non-antimicrobial treatments impacting on the structure or composition of biofilms. OBJECTIVE: To evaluate the changes that occur in the biofilm of cholesteatoma in pediatric patients after the application of sodium 2-mercaptoethanesulfonate (MESNA). METHODS: A pilot study of 10 pediatric patients, with a median age of 10 years and a diagnosis of cholesteatomatous chronic otitis media, who underwent surgery for primary or revision mastoidectomy in the Otorhinolaryngology Service of the Hospital Infantil de México Federico Gómez between January 2016 and May 2017. During the surgery, basal samples of cholesteatoma and tissue were taken after topical application of 4% MESNA for 10 min. The samples were then processed for confocal laser microscopy. RESULTS: In all samples structures compatible with bacterial biofilms were identified. The most relevant finding was the changes in the structure of the biofilm after the application of MESNA, such as disintegration and separation of the underlying tissue. CONCLUSIONS: This is the first study that showing changes associated with cholesteatoma in the structure of the bacterial biofilm after the application of MESNA. The observed disintegration of cholesteatoma biofilm ultrastructure could aid in the management of the chronic infection associated with cholesteatoma.

Asunto(s)

Biopelículas , Colesteatoma del Oído Medio/complicaciones , Colesteatoma del Oído Medio/microbiología , Mesna/uso terapéutico , Otitis Media/complicaciones , Sustancias Protectoras/uso terapéutico , Adulto , Niño , Preescolar , Colesteatoma del Oído Medio/cirugía , Enfermedad Crónica , Femenino , Humanos , Masculino , Apófisis Mastoides/cirugía , México , Otitis Media/microbiología , Proyectos Piloto

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Importance: Multi-institutional collaborative studies that include large patient populations for the management of retinoblastoma with histopathological risk factors could provide important information for patient management. Objective: To evaluate the implementation of a strategy for the management of nonmetastatic unilateral retinoblastoma in children based on standardized diagnostic and treatment criteria. Design, Setting, and Participants: This single-arm prospective study applied a strategy based on a single-center experience. The setting was a multicenter study in Latin America (Grupo de America Latina de Oncologia Pediatrica [GALOP]). Participants were children with nonmetastatic unilateral retinoblastoma (staged with the International Retinoblastoma Staging System). The study opened on July 1, 2008, and closed on December 31, 2014. Follow-up was updated until June 30, 2017. Interventions: Stage 0 patients (without enucleation) were given conservative therapy without a protocol. Stage I patients (with enucleation and no residual tumor) were divided into a high-risk group (retrolaminar invasion and/or scleral invasion) and a low-risk group (all remaining patients). High-risk children received adjuvant chemotherapy with 4 alternating cycles of regimen 1 (cyclophosphamide [65 mg/kg/d] [plus sodium-2-mercaptoethane sulfonate], idarubicin hydrochloride [10 mg/m2/d], and vincristine sulfate [0.05 mg/kg/d]) and 4 cycles of regimen 2 (carboplatin [500 mg/m2/d, days 1 and 2] and etoposide [100 mg/m2/d, days 1-3]). Low-risk children did not receive adjuvant therapy. Children with buphthalmia received neoadjuvant and adjuvant chemotherapy for a total of 8 cycles. Main Outcomes and Measures: Probability of event-free survival (extraocular relapse and death from any cause were considered events). Results: Among 187 children registered in the study, 175 were evaluable (92 [52.5%] female; median age, 22 months; age range, 3-100 months). Forty-two were stage 0 children, 84 were stage I low-risk children, and 42 were stage I high-risk children; there were 7 children in the buphthalmia group. With a median follow-up of 46 months, the 3-year probability of event-free survival was 0.97 (95% CI, 0.94-0.99), and the probability of overall survival was 0.98 (95% CI, 0.94-1.00). Stage 0 patients had no events, stage I low-risk patients had 1 event (orbital relapse treated with second-line therapy), stage I high-risk patients had 2 events (1 central nervous system relapse and 1 death from sepsis), and the buphthalmia group had 1 event (orbital relapse, followed by central nervous relapse and death). Conclusions and Relevance: Adjuvant therapy may be effective for high-risk unilateral retinoblastoma but is toxic, and neoadjuvant chemotherapy for buphthalmus appears feasible.

Asunto(s)

Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/uso terapéutico , Neoplasias de la Retina/tratamiento farmacológico , Retinoblastoma/tratamiento farmacológico , Carboplatino/administración & dosificación , Niño , Preescolar , Ciclofosfamida/administración & dosificación , Supervivencia sin Enfermedad , Etopósido/administración & dosificación , Enucleación del Ojo , Femenino , Humanos , Hidroftalmía/complicaciones , Idarrubicina/administración & dosificación , Lactante , Masculino , Mesna/administración & dosificación , Metástasis de la Neoplasia , Estadificación de Neoplasias , Estudios Prospectivos , Neoplasias de la Retina/mortalidad , Neoplasias de la Retina/patología , Retinoblastoma/mortalidad , Retinoblastoma/patología , Tasa de Supervivencia , Vincristina/administración & dosificación

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INTRODUCCIÓN: El análisis de impacto presupuestal (AIP) de los medicamentos quimioterapéuticos para el tratamiento de cáncer en Colombia, se desarrolló en el marco del mecanismo técnicocientífico para la ampliación progresiva del Plan de Beneficios en Salud con cargo a la UPC (PBSUPC) y la definición de la lista de exclusiones, establecido en el artículo 15 de la Ley 1751 de 2015. La quimioterapia tiene un gran impacto en el tratamiento oncológico, la cual es indispensable por su valor terapéutico en varios tipos de cáncer. Esta tecnología puede ser usada sola o junto con otros tratamientos, tales como la cirugía o la radioterapia. La quimioterapia engloba a una gran variedad de fármacos y su objetivo es destruir las células tumorales con el fin de lograr la reducción de la enfermedad, los medicamentos empleados en este tipo de tratamiento se les denomina fármacos antineoplásicos. Cada tipo de tumor canceroso tiene una determinada sensibilidad a estos medicamentos, por lo tanto, es frecuente que el mismo fármaco se pueda emplear en el tratamiento de distintos tumores, variando las dosis o asociándolo a otros fármacos distintos. La quimioterapia puede ser administrada con fines curativos o para aliviar los síntomas y prolongar la supervivencia. La forma de administración de la quimioterapia es por ciclos y esto se logra alternando los periodos de tratamiento con periodos de descanso. Un ciclo es, por lo tanto, el periodo de administración del tratamiento y el de descanso hasta la siguiente administración. El objetivo de este análisis de impacto presupuestal (AIP) es estimar el esfuerzo financiero necesario para la adopción de la quimioterapia en el tratamiento de pacientes con cáncer en Colombia, en un horizonte temporal de tres años. Este documento está conformado por cuatro secciones: en la primera se identifican las tecnologías a evaluar, en la segunda sección se especifica la perspectiva, horizonte temporal y la población sobre la cual se realizó el AIP; en la sección tres se detallan los costos utilizados en el modelo, además de los escenarios planteados por los investigadores; por último, en la sección cuatro se exponen los resultados en los diferentes escenarios planteados. Este documento describe la metodología desarrollada para realizar el análisis de impacto presupuestal de 21 tecnologías para el manejo quimioterapéutico del cáncer en Colombia Este informe, sigue los lineamientos propuestos en el Manual para la Elaboración de Análisis de Impacto Presupuestal y en Manual de Participación y Deliberación publicados por IETS. A continuación, se muestran los detalles del ejercicio poblacional, de costeo y de la modelación de escenarios. Posteriormente, se presenta una interpretación de los resultados y los análisis de incertidumbre sobre los mismos. INSUMOS Y MÉTODOS: Esta sección presenta los supuestos, parámetros y métodos utilizados para el modelo de estimación del impacto presupuestal describiendo la siguiente información: Perspectiva: La perspectiva de este AIP es la del tercer pagador el cual en nuestro contexto es el Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS). Horizonte temporal: El horizonte temporal de este AIP en el caso base corresponde a un año. Adicionalmente se reportan las estimaciones del impacto presupuestal para los años 2 y 3, bajo el supuesto de inclusión en el PBS en el año 1. Población total: Para el desarrollo de este AIP se parte de la población general afiliada al SGSSS colombiano sin distinción de sexo o edad. Las estimaciones de los años 1 a 3 se calcularon de acuerdo al comportamiento del crecimiento demográfico estimado por el DANE. RESULTADOS: Se muestra el resultado consolidado para las ventiun tecnologías objeto del Análisis de Impacto Presupuestal. La tecnología que genera un mayor impacto es Oxaliplatino, con un valor por persona de $2.363.250,76 usada en 3170 pacientes, para un total de $7.491.504.923,90. El Megestrol es la tecnología con menor impacto, con un costo por persona de $ 383.791,06 y siendo usada en 34 pacientes, tiene un valor total de $ 13.048.896,00. La tretinoina es la tecnología más económica por paciente, con un valor de $ 97.996,50, es usada en 242 personas para un total de $ 23.715.153,00. DISCUSIÓN: En la práctica actual existe un volumen amplio de recobros en el caso de estos medicamentos por usos UNIRS. En algunos casos, los cambios en el mercado farmacéutico, ya sea por el retiro de medicamentos o la llegada de ellos, hace que se modifique indicaciones ya existentes en los registros y que pueden llegar a impactar estos usos, por ejemplo aquellos casos en los que existe la indicación antineplásico y se cambian por indicaciones especificas, que pueden no considerar condiciones de salud de baja incidencia. Como se ha caracterizado con anterioridad, el mercado de tecnologías sanitarias que se encuentran incluidas al plan de beneficios en salud con cargo a la UPC difiere sustancialmente al mercado de tecnologías sanitarias aún no financiadas por dicho mecanismo. La existencia de las Empresas Administradoras de Planes de Beneficios (EAPB) presume la existencia de un actor que al maximizar su beneficio, es un buen negociador que en cumplimiento de los principios del SGSSS, llega a un precio de equilibrio que maximiza el beneficio social. En cambio, los medicamentos que son sujetos a recobros al ADRES presume un precio fuera de aquel nivel en donde se maximiza al beneficio social, en la medida que no hay una función clara de monopsonio que coteje y negocie un precio de adquisición. En algunos casos puede llegar asumir sobrecostos que las EAPB al ser intermediarias, no tienen incentivos para efectuar un adecuado control.

Asunto(s)

Humanos , Tretinoina/uso terapéutico , Epirrubicina/uso terapéutico , Idarrubicina/uso terapéutico , Carmustina/uso terapéutico , Mitoxantrona/uso terapéutico , Mesna/uso terapéutico , Neoplasias Hematológicas/tratamiento farmacológico , Acetato de Megestrol/uso terapéutico , Dactinomicina/uso terapéutico , Capecitabina/uso terapéutico , Filgrastim/uso terapéutico , Carbonil Reductasa (NADPH)/uso terapéutico , Docetaxel/uso terapéutico , Irinotecán/uso terapéutico , Oxaliplatino/uso terapéutico , Vinorelbina/uso terapéutico , Hidroxiurea/uso terapéutico , Ifosfamida/uso terapéutico , Melfalán/uso terapéutico , Mitomicinas/uso terapéutico , Evaluación en Salud/economía , Eficacia , Colombia

RESUMEN

INTRODUCCIÓN: El análisis de impacto presupuestal (AIP) de los medicamentos quimioterapéuticos para el tratamiento de cáncer en Colombia, se desarrolló en el marco del mecanismo técnicocientífico para la ampliación progresiva del Plan de Beneficios en Salud con cargo a la UPC (PBSUPC) y la definición de la lista de exclusiones, establecido en el artículo 15 de la Ley 1751 de 2015. La quimioterapia tiene un gran impacto en el tratamiento oncológico, la cual es indispensable por su valor terapéutico en varios tipos de cáncer. Esta tecnología puede ser usada sola o junto con otros tratamientos, tales como la cirugía o la radioterapia. La quimioterapia engloba a una gran variedad de fármacos y su objetivo es destruir las células tumorales con el fin de lograr la reducción de la enfermedad, los medicamentos empleados en este tipo de tratamiento se les denomina fármacos antineoplásicos. Cada tipo de tumor canceroso tiene una determinada sensibilidad a estos medicamentos, por lo tanto, es frecuente que el mismo fármaco se pueda emplear en el tratamiento de distintos tumores, variando las dosis o asociándolo a otros fármacos distintos. La quimioterapia puede ser administrada con fines curativos o para aliviar los síntomas y prolongar la supervivencia. La forma de administración de la quimioterapia es por ciclos y esto se logra alternando los periodos de tratamiento con periodos de descanso. Un ciclo es, por lo tanto, el periodo de administración del tratamiento y el de descanso hasta la siguiente administración. El objetivo de este análisis de impacto presupuestal (AIP) es estimar el esfuerzo financiero necesario para la adopción de la quimioterapia en el tratamiento de pacientes con cáncer en Colombia, en un horizonte temporal de tres años. Este documento está conformado por cuatro secciones: en la primera se identifican las tecnologías a evaluar, en la segunda sección se especifica la perspectiva, horizonte temporal y la población sobre la cual se realizó el AIP; en la sección tres se detallan los costos utilizados en el modelo, además de los escenarios planteados por los investigadores; por último, en la sección cuatro se exponen los resultados en los diferentes escenarios planteados. Este documento describe la metodología desarrollada para realizar el análisis de impacto presupuestal de 21 tecnologías para el manejo quimioterapéutico del cáncer en Colombia Este informe, sigue los lineamientos propuestos en el Manual para la Elaboración de Análisis de Impacto Presupuestal y en Manual de Participación y Deliberación publicados por IETS (2),. A continuación, se muestran los detalles del ejercicio poblacional, de costeo y de la modelación de escenarios. Posteriormente, se presenta una interpretación de los resultados y los análisis de incertidumbre sobre los mismos. INSUMOS Y MÉTODOS: Esta sección presenta los supuestos, parámetros y métodos utilizados para el modelo de estimación del impacto presupuestal describiendo la siguiente información: Perspectiva: La perspectiva de este AIP es la del tercer pagador el cual en nuestro contexto es el Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS). Horizonte temporal: El horizonte temporal de este AIP en el caso base corresponde a un año. Adicionalmente se reportan las estimaciones del impacto presupuestal para los años 2 y 3, bajo el supuesto de inclusión en el PBS en el año 1. Población total: Para el desarrollo de este AIP se parte de la población general afiliada al SGSSS colombiano sin distinción de sexo o edad. Escenarios: Se consideró para la formulación de los escenarios de adopción de las tecnologías evaluadas los siguientes aspectos: 1. Los medicamentos evaluados no son alternativas terapéuticas para las patologías observadas, estas tecnologías sanitarias hacen parte de los protocolos de tratamiento con evidencia científica suficiente que garantizan su efectividad y seguridad clínica y que actualmente se encuentran en las opciones de tratamiento utilizados en la práctica clínica colombiana. 2. Al ser esquemas de tratamiento que hacen parte de protocolos estandarizados de aplicación, sí alguno de los medicamentos es sujeto de recobros ante ADRES, este trámite puede generar barreras de acceso al tratamiento hasta que se efectué la respectiva aprobación. Por lo tanto, no hay certeza de la efectividad clínica si los esquemas de tratamiento son suministrados de forma parcial o incompleta. 3. La elección del esquema de tratamiento obedece a criterios clínicos y a las características evaluadas en el paciente, no se espera una sustitución entre los diferentes esquemas sí se realiza un cambio en el mecanismo de financiamento 4. La adopción de las tecnologías evaluadas en este AIP no se espera que se modifiquen de manera importante, debido a que estas tecnologías hacen parte integral de los esquemas de tratamiento y su incorporación en la práctica clínica habitual en el contexto internacional y nacional, data de aproximadamente 10 a 5 años. Tambieén son parte de las opciones de primera línea de tratamiento para estadios tempranos, avanzados y localmente avanzados del paciente diagnosticado con cáncer. De acuerdo a las anteriores consideraciones, al incorporar los medicamentos evaluados al PBS con cargo a la UPC, se espera la misma composición del mercado con la adopción de los nuevos medicamentos en el 100% de los tratamientos esperados en la siguiente anualidad. Los resultados esperados en el sistema de salud, en este cambio de financiamiento, se esperan obtener en dos puntos: a) En una mejor oportunidad de acceso a los esquemas de tratamiento en el SGSSS (25). b) En una mejora en la cobertura efectiva de los tratamientos de quimioterapia en pacientes con diagnóstico de câncer. RESULTADOS: Se muestra el resultado consolidado para las ventiun tecnologías objeto del Análisis de Impacto Presupuestal. La tecnología que genera un mayor impacto es Oxaliplatino, con un valor por persona de $2.363.250,76 usada en 3170 pacientes, para un total de $7.491.504.923,90. El Megestrol es la tecnología con menor impacto, con un costo por persona de $ 383.791,06 y siendo usada en 34 pacientes, tiene un valor total de $ 13.048.896,00. La tretinoina es la tecnología más económica por paciente, con un valor de $ 97.996,50, es usada en 242 personas para un total de $ 23.715.153,00. DISCUSIÓN: En la práctica actual existe un volumen amplio de recobros en el caso de estos medicamentos por usos UNIRS. En algunos casos, los cambios en el mercado farmacéutico, ya sea por el retiro de medicamentos o la llegada de ellos, hace que se modifique indicaciones ya existentes en los registros y que pueden llegar a impactar estos usos, por ejemplo aquellos casos en los que existe la indicación antineplásico y se cambian por indicaciones especificas, que pueden no considerar condiciones de salud de baja incidencia. Como se ha caracterizado con anterioridad, el mercado de tecnologías sanitarias que se encuentran incluidas al plan de beneficios en salud con cargo a la UPC difiere sustancialmente al mercado de tecnologías sanitarias aún no financiadas por dicho mecanismo. La existencia de las Empresas Administradoras de Planes de Beneficios (EAPB) presume la existencia de un actor que al maximizar su beneficio, es un buen negociador que en cumplimiento de los principios del SGSSS, llega a un precio de equilibrio que maximiza el beneficio social. En cambio, los medicamentos que son sujetos a recobros al ADRES presume un precio fuera de aquel nivel en donde se maximiza al beneficio social, en la medida que no hay una función clara de monopsonio que coteje y negocie un precio de adquisición. En algunos casos puede llegar asumir sobrecostos que las EAPB al ser intermediarias, no tienen incentivos para efectuar un adecuado control. Con el objetivo de estimar el resultado de la incorporación de estos medicamentos al PBS con cargo a la UPC, se asumieron dos escenarios en los cuales la población objetivo del AIP se consideró constante y se asumieron los siguientes supuestos: En el primer escenario se asume que los precios observados en recobros serán el promedio de todas las transacciones de compra en la siguiente anualidad. En el segundo escenario los precios promedio de adquisición de los medicamentos evaluados, corresponden al promedio observado en SISMED como predictor de los precios de equilibrio que pueden generar las EAPB como ente negociador. Se asume que, en promedio, las EAPB son negociadores eficientes que se acercan a un precio de equilibrio que maximiza el bienestar social. Se asume que la población objetivo corresponde al total de posibles pacientes que requieren las tecnologías sanitarias en evaluación, sin que exista demanda insatisfecha para estos esquemas de tratamiento. Para su cálculo, como se presenta en la tabla 09 de los servicios prestados durante el año 2015 y recobrados al FOSYGA en los años 2015 y 2016, se calculó un valor per-cápita de acuerdo con el identificador (cedula de ciudadanía anonimizada) registrado en cada recobro. Luego, este valor es indexado a precios 2016 con el IPC reportado por el DANE a diciembre 31 del año 2015. Este valor será el comparador del precio calculado para cada uno de los medicamentos a partir de SISMED 2016.

Asunto(s)

Humanos , Tretinoina/uso terapéutico , Epirrubicina/uso terapéutico , Idarrubicina/uso terapéutico , Carmustina/uso terapéutico , Daunorrubicina/uso terapéutico , Mitoxantrona/uso terapéutico , Mitomicina/uso terapéutico , Mesna/uso terapéutico , Acetato de Megestrol/uso terapéutico , Dactinomicina/uso terapéutico , Capecitabina/uso terapéutico , Filgrastim/uso terapéutico , Docetaxel/uso terapéutico , Irinotecán/uso terapéutico , Oxaliplatino/uso terapéutico , Vinorelbina/uso terapéutico , Hidroxiurea/uso terapéutico , Ifosfamida/uso terapéutico , Melfalán/uso terapéutico , Neoplasias/tratamiento farmacológico , Evaluación en Salud/economía , Eficacia , Colombia

RESUMEN

INTRODUCCIÓN: El análisis de impacto presupuestal (AIP) de los medicamentos quimioterapéuticos para el tratamiento de cáncer en Colombia, se desarrolló en el marco del mecanismo técnico científico para la ampliación progresiva del Plan de Beneficios en Salud con cargo a la UPC (PBSUPC) y la definición de la lista de exclusiones, establecido en el artículo 15 de la Ley 1751 de 2015. La quimioterapia tiene un gran impacto en el tratamiento oncológico, la cual es indispensable por su valor terapéutico en varios tipos de cáncer. Esta tecnología puede ser usada sola o junto con otros tratamientos, tales como la cirugía o la radioterapia. La quimioterapia engloba a una gran variedad de fármacos y su objetivo es destruir las células tumorales con el fin de lograr la reducción de la enfermedad, los medicamentos empleados en este tipo de tratamiento se les denomina fármacos antineoplásicos. Cada tipo de tumor canceroso tiene una determinada sensibilidad a estos medicamentos, por lo tanto, es frecuente que el mismo fármaco se pueda emplear en el tratamiento de distintos tumores, variando las dosis o asociándolo a otros fármacos distintos. La quimioterapia puede ser administrada con fines curativos o para aliviar los síntomas y prolongar la supervivencia. La forma de administración de la quimioterapia es por ciclos y esto se logra alternando los periodos de tratamiento con periodos de descanso. Un ciclo es, por lo tanto, el periodo de administración del tratamiento y el de descanso hasta la siguiente administración. El objetivo de este análisis de impacto presupuestal (AIP) es estimar el esfuerzo financiero necesario para la adopción de la quimioterapia en el tratamiento de pacientes con cáncer en Colombia, en un horizonte temporal de tres años. Este documento está conformado por cuatro secciones: en la primera se identifican las tecnologías a evaluar, en la segunda sección se especifica la perspectiva, horizonte temporal y la población sobre la cual se realizó el AIP; en la sección tres se detallan los costos utilizados en el modelo, además de los escenarios planteados por los investigadores; por último, en la sección cuatro se exponen los resultados en los diferentes escenarios planteados Este documento describe la metodología desarrollada para realizar el análisis de impacto presupuestal de 21 tecnologías para el manejo quimioterapéutico del cáncer en Colombia Este informe, sigue los lineamientos propuestos en el Manual para la Elaboración de Análisis de Impacto Presupuestal y en Manual de Participación y Deliberación publicados por IETS. Insumos y método: Esta sección presenta los supuestos, parámetros y métodos utilizados para el modelo de estimación del impacto presupuestal describiendo la siguiente información: Perspectiva: La perspectiva de este AIP es la del tercer pagador el cual en nuestro contexto es el Sistema General de Seguridad Social en Salud (SGSSS). Horizonte temporal: El horizonte temporal de este AIP en el caso base corresponde a un año. Adicionalmente se reportan las estimaciones del impacto presupuestal para los años 2 y 3, bajo el supuesto de inclusión en el PBS en el año 1. Población total: Para el desarrollo de este AIP se parte de la población general afiliada al SGSSS colombiano sin distinción de sexo o edad. ESCENARIOS: Se consideró para la formulación de los escenarios de adopción de las tecnologías evaluadas los siguientes aspectos: 1. Los medicamentos evaluados no son alternativas terapéuticas para las patologías observadas, estas tecnologías sanitarias hacen parte de los protocolos de tratamiento con evidencia científica suficiente que garantizan su efectividad y seguridad clínica y que actualmente se encuentran en las opciones de tratamiento utilizados en la práctica clínica colombiana. 2. Al ser esquemas de tratamiento que hacen parte de protocolos estandarizados de aplicación, sí alguno de los medicamentos es sujeto de recobros ante ADRES, este trámite puede generar barreras de acceso al tratamiento hasta que se efectué la respectiva aprobación. Por lo tanto, no hay certeza de la efectividad clínica si los esquemas de tratamiento son suministrados de forma parcial o incompleta. 3. La elección del esquema de tratamiento obedece a criterios clínicos y a las características evaluadas en el paciente, no se espera una sustitución entre los diferentes esquemas sí se realiza un cambio en el mecanismo de financiamiento. 4. La adopción de las tecnologías evaluadas en este AIP no se espera que se modifiquen de manera importante, debido a que estas tecnologías hacen parte integral de los esquemas de tratamiento y su incorporación en la práctica clínica habitual en el contexto internacional y nacional, data de aproximadamente 10 a 5 años. Tambieén son parte de las opciones de primera línea de tratamiento para estadios tempranos, avanzados y localmente avanzados del paciente diagnosticado con câncer. De acuerdo a las anteriores consideraciones, al incorporar los medicamentos evaluados al PBS con cargo a la UPC, se espera la misma composición del mercado con la adopción de los nuevos medicamentos en el 100% de los tratamientos esperados en la siguiente anualidad. Los resultados esperados en el sistema de salud, en este cambio de financiamiento, se esperan obtener en dos puntos: a) En una mejor oportunidad de acceso a los esquemas de tratamiento en el SGSSS (25). b) En una mejora en la cobertura efectiva de los tratamientos de quimioterapia en pacientes con diagnóstico de cáncer. RESULTADOS: Se muestra el resultado consolidado para las ventiun tecnologías objeto del Análisis de Impacto Presupuestal. La tecnología que genera un mayor impacto es Oxaliplatino, con un valor por persona de $2.363.250,76 usada en 3170 pacientes, para un total de $7.491.504.923,90. El Megestrol es la tecnología con menor impacto, con un costo por persona de $ 383.791,06 y siendo usada en 34 pacientes, tiene un valor total de $ 13.048.896,00. La tretinoina es la tecnología más económica por paciente, con un valor de $ 97.996,50, es usada en 242 personas para un total de $ 23.715.153,00. DISCUSIÓN: En la práctica actual existe un volumen amplio de recobros en el caso de estos medicamentos por usos UNIRS. En algunos casos, los cambios en el mercado farmacéutico, ya sea por el retiro de medicamentos o la llegada de ellos, hace que se modifique indicaciones ya existentes en los registros y que pueden llegar a impactar estos. usos, por ejemplo aquellos casos en los que existe la indicación antineplásico y se cambian por indicaciones especificas, que pueden no considerar condiciones de salud de baja incidencia. Como se ha caracterizado con anterioridad, el mercado de tecnologías sanitarias que se encuentran incluidas al plan de beneficios en salud con cargo a la UPC difiere sustancialmente al mercado de tecnologías sanitarias aún no financiadas por dicho mecanismo. La existencia de las Empresas Administradoras de Planes de Beneficios (EAPB) presume la existencia de un actor que al maximizar su beneficio, es un buen negociador que en cumplimiento de los principios del SGSSS, llega a un precio de equilibrio que maximiza el beneficio social. En cambio, los medicamentos que son sujetos a recobros al ADRES presume un precio fuera de aquel nivel en donde se maximiza al beneficio social, en la medida que no hay una función clara de monopsonio que coteje y negocie un precio de adquisición. En algunos casos puede llegar asumir sobrecostos que las EAPB al ser intermediarias, no tienen incentivos para efectuar un adecuado control. Con el objetivo de estimar el resultado de la incorporación de estos medicamentos al PBS con cargo a la UPC, se asumieron dos escenarios en los cuales la población objetivo del AIP se consideró constante y se asumieron los siguientes supuestos: En el primer escenario se asume que los precios observados en recobros serán el promedio de todas las transacciones de compra en la siguiente anualidad. En el segundo escenario los precios promedio de adquisición de los medicamentos evaluados, corresponden al promedio observado en SISMED como predictor de los precios de equilibrio que pueden generar las EAPB como ente negociador. Se asume que, en promedio, las EAPB son negociadores eficientes que se acercan a un precio de equilibrio que maximiza el bienestar social. Se asume que la población objetivo corresponde al total de posibles pacientes que requieren las tecnologías sanitarias en evaluación, sin que exista demanda insatisfecha para estos esquemas de tratamiento. Para su cálculo, como se presenta en la tabla 09 de los servicios prestados durante el año 2015 y recobrados al FOSYGA en los años 2015 y 2016, se calculó un valor per-cápita de acuerdo con el identificador (cedula de ciudadanía anonimizada) registrado en cada recobro. Luego, este valor es indexado a precios 2016 con el IPC reportado por el DANE a diciembre 31 del año 2015. Este valor será el comparador del precio calculado para cada uno de los medicamentos a partir de SISMED 2016.

Asunto(s)

Humanos , Tretinoina/uso terapéutico , Epirrubicina/uso terapéutico , Idarrubicina/uso terapéutico , Carmustina/uso terapéutico , Daunorrubicina/uso terapéutico , Mitoxantrona/uso terapéutico , Mitomicina/uso terapéutico , Mesna/uso terapéutico , Acetato de Megestrol/uso terapéutico , Dactinomicina/uso terapéutico , Capecitabina/uso terapéutico , Filgrastim/uso terapéutico , Docetaxel/uso terapéutico , Irinotecán/uso terapéutico , Oxaliplatino/uso terapéutico , Vinorelbina/uso terapéutico , Hidroxiurea/uso terapéutico , Ifosfamida/uso terapéutico , Melfalán/uso terapéutico , Neoplasias/tratamiento farmacológico , Evaluación en Salud/economía , Eficacia , Colombia

RESUMEN

Introducción: la cistitis hemorrágica es una complicación frecuente en pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia con ciclofosfamida o isofosfamida. Entre las opciones para prevenir esta complicación está el mesna. Esta evaluación de tecnología se desarrolló para informar la toma de decisiones en el marco de la actualización integral del Plan Obligatorio de Salud para Colombia. Objetivo: examinar la efectividad y seguridad comparativas del mesna para la prevención de cistitis hemorrágica, en pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia con oxazofosfamidas. Metodología: se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE, EMBASE, Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of Effects y LILACS. La tamización de referencias se realizó por dos revisores de forma independiente y la selección de estudios fue hecha por un revisor, aplicando los criterios de elegibilidad predefinidos en el protocolo de la evaluación. La calidad de las revisiones sistemáticas se valoró con la herramienta AMSTAR. Se realizó una síntesis narrativa de las estimaciones del efecto para las comparaciones y desenlaces de interés. Resultados: los hallazgos de efectividad y seguridad de la presente evaluación se basan en una revisión narrativa y diez ensayos clínicos cabeza a cabeza, nueve de ellos aleatorizados, para un total aproximado de 787 pacientes. Se identificó evidencia de los efectos del mesna comparado con diuresis forzada, irrigación vesical continua, N-acetilcisteína, placebo y no mesna para una variedad de desenlaces incluyendo, cistitis hemorrágica, microhematuria, macrohematuria, hematuria de diferentes grados y eventos adversos específicos. La evidencia disponible corresponde principalmente a adultos con cáncer de pulmón, leucemias, linfoma no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin, cáncer de mama y sarcomas, tratados con ifosfamida o ciclofosfamida y sometidos a trasplante de médula ósea. También se presentan los eventos adversos reportados en la etapa post-clínica con el uso del mesna. Conclusiones: la evidencia identificada en esta evaluación de tecnología, muestra efectos mixtos en la efectividad y seguridad del mesna para la prevención de cistitis hemorrágica, en pacientes con cáncer sometidos a quimioterapia con oxazofosfamidas: algunos resultados de efectividad demuestran que este medicamento es superior a sus comparadores y para otros desenlaces resulta similar. Respecto a su seguridad, algunos datos indican que esta tecnología no representa diferencias frente a sus alternativas y en otros efectos muestra ser inferior. A juicio de los expertos clínicos y representantes de los pacientes, el mesna tiene una relación favorable entre los beneficios y riesgos, esto sugiere que los efectos deseables con el uso de esta tecnología superan a los efectos indeseables.(AU)

Asunto(s)

Humanos , Vejiga Urinaria/irrigación sanguínea , Cistitis/tratamiento farmacológico , Neoplasias/tratamiento farmacológico , Evaluación de la Tecnología Biomédica , Reproducibilidad de los Resultados , Resultado del Tratamiento , Mesna/administración & dosificación , Colombia

RESUMEN

Introducción: Los sarcomas de Ewing extraesqueléticos son raros y representan menos del dos por ciento de los cánceres del adulto. Se caracterizan por su agresividad, alta incidencia de recurrencia local y metástasis. La afectación del sistema nervioso central es muy infrecuente.Casos clínicos: Se presentan dos enfermos de 21 y 27 años atendidos por el servicio de Neurocirugía del HospitalUniversitario “Manuel Ascunce Domenech” de Camagüey en los años 2012 y 2013. Ambos debutaron con dorsalgia seguida de un síndrome de compresión medular dorsal incompleto. La resonancia magnética demostró la presencia de un tumor intrarraquídeo por lo que se decidió el tratamiento quirúrgico para exéresis y descompresión de las estructuras nerviosas. El diagnóstico anatomapatológico sugirió un sarcoma de Ewing extraesquelético y se requirió de la confirmación por técnicas de inmunohistoquímica. En los dos primeros meses después de la cirugía, se constató la recurrencia de las lesiones conevolución clínica desfavorable. La quimioterapia multidrogas no logró el control local de la enfermedad.Conclusiones: La alta malignidad de este tipo de neoplasias requiere de una exéresis amplia, guiada por la histopatología transoperatoria para garantizar la efectividad de la cirugía, seguida de la quimioterapia multidrogas para favorecer el control sistémico y prevenir las recurrencias. Las claves para los mejores resultados son el diagnóstico precoz antes de la apariciónde las metástasis y el tratamiento multidisciplinario multimodal(AU)

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Introduction: Extraskeletal Ewing sarcomas are a rare type of soft tissue tumors and represent the two percent of neoplasm in adults. It is characterized by the aggressiveness, high incidence of local recurrence and metastases. Central nervous system affection is uncommon.Clinical cases: Two patients of 21 and 27 years old each are presented treated by the Neurosurgery service of theUniversity Hospital “Manuel Ascunce Domenech” of Camagüey in 2012 and 2013. They complaint dorsal pain followed by a dorsal incomplete medullar compression syndrome. The Magnetic Resonance Imaging showed the presence of intraspine tumors, that´s why surgical treatment was mandatory for decompression of neurologic structures and tumor removal. The anatomopathologic diagnosis suggests an extra skeletal Ewing sarcoma and inmunohistochemistry techniques confirmation were required. Two month after surgery, recurrence appeared with unfavorable clinic evolution. Multidrug chemotherapy did not control local reappearance of the disease.Conclusions: the highly malignance of this kind of tumor required wide removal, supported by transoperatory histopathology to guarantee surgery effectiveness, followed by multidrug chemotherapy to help systemic control and prevent recurrence.The key for better results are a precocious diagnosis before metastases appearance and a multidisciplinary multimodal treatment(AU)

Asunto(s)

Humanos , Masculino , Femenino , Adulto , Sarcoma de Ewing/complicaciones , Sarcoma de Ewing/diagnóstico , Sarcoma de Ewing/tratamiento farmacológico , Sarcoma de Ewing/cirugía , Cisplatino/administración & dosificación , Cisplatino/uso terapéutico , Ifosfamida/administración & dosificación , Ifosfamida/uso terapéutico , Mesna/administración & dosificación , Mesna/uso terapéutico , Laminectomía/métodos , Imagen por Resonancia Magnética/métodos

RESUMEN

To assess what defence mechanisms are triggered by Cd(2+) stress in Methanosarcina acetivorans, cells were cultured at different cadmium concentrations. In the presence of 100 µM CdCl2, the intracellular contents of cysteine, sulfide and coenzyme M increased, respectively, 8, 27 and 7 times versus control. Cells incubated for 24 h in medium with less cysteine and sulfide removed up to 80% of Cd(2+) added, whereas their cysteine and coenzyme M contents increased 160 and 84 times respectively. Cadmium accumulation (5.2 µmol/10-15 mg protein) resulted in an increase in methane synthesis of 4.5 times in cells grown on acetate. Total phosphate also increased under high (0.5 mM) Cd(2+) stress. On the other hand, cells preadapted to 54 µM CdCl2 and further exposed to > 0.63 mM CdCl2 developed the formation of a biofilm with an extracellular matrix constituted by carbohydrates, DNA and proteins. Biofilm cells were able to synthesize methane. The data suggested that increased intracellular contents of thiol molecules and total phosphate, and biofilm formation, are all involved in the cadmium resistance mechanisms in this marine archaeon.

Asunto(s)

Biopelículas/crecimiento & desarrollo , Cadmio/farmacología , Farmacorresistencia Bacteriana/fisiología , Mesna/metabolismo , Methanosarcina/efectos de los fármacos , Citratos/metabolismo , Cisteína/metabolismo , ADN Bacteriano/metabolismo , Matriz Extracelular/metabolismo , Malatos/metabolismo , Metano/biosíntesis , Methanosarcina/genética , Methanosarcina/metabolismo , Fosfatos/metabolismo , Sulfuros/metabolismo

RESUMEN

We investigated whether interleukin-4 (IL-4) is present and capable of reducing inflammatory changes seen in ifosfamide-induced hemorrhagic cystitis. Male Swiss mice were treated with saline or ifosfamide alone or ifosfamide with the classical protocol with mesna and analyzed by changes in bladder wet weight (BWW), macroscopic and microscopic parameters, exudate, and hemoglobin quantification. In other groups, IL-4 was administered intraperitoneally 1 h before ifosfamide. In other experimental groups, C57BL/6 WT (wild type) and C57BL/6 WT IL-4 (-/-) knockout animals were treated with ifosfamide and analyzed for changes in BWW. Quantification of bladder IL-4 protein by ELISA in control, ifosfamide-, and mesna-treated groups was performed. Immunohistochemistry to tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) and interleukin-1 beta (IL-1ß) as well as protein identification by Western blot assay for inducible nitric oxide synthase (iNOS) and cyclooxygenase-2 (COX-2) was carried out on ifosfamide- and IL-4-treated animals. In other experimental groups, antiserum against IL-4 was given 30 min before ifosfamide. In IL-4-treated animals, the severity of hemorrhagic cystitis was significantly milder than in animals treated with ifosfamide only, an effect that was reverted with serum anti-IL-4. Moreover, knockout animals for IL-4 (-/-) exhibit a worse degree of inflammation when compared to C57BL/6 wild type. Exogenous IL-4 also attenuated TNF-α, IL-1ß, iNOS, and COX-2 expressions in ifosfamide-treated bladders. IL-4, an anti-inflammatory cytokine, attenuates the inflammation seen in ifosfamide-induced hemorrhagic cystitis.

Asunto(s)

Cistitis/tratamiento farmacológico , Ifosfamida/toxicidad , Interleucina-4/metabolismo , Interleucina-4/farmacología , Vejiga Urinaria/patología , Animales , Ciclooxigenasa 2/biosíntesis , Cistitis/inducido químicamente , Cistitis/patología , Hemorragia , Interleucina-1beta/biosíntesis , Interleucina-4/inmunología , Masculino , Mesna/farmacología , Ratones , Ratones Endogámicos C57BL , Ratones Noqueados , Óxido Nítrico Sintasa de Tipo II/biosíntesis , Factor de Necrosis Tumoral alfa/biosíntesis , Vejiga Urinaria/metabolismo

RESUMEN

BACKGROUND AND PURPOSE: ATP is released in response to cellular damage, and P2X7 receptors have an essential role in the onset and maintenance of pathological changes. Haemorrhagic cystitis (HC) is a well-known adverse effect of therapy with cyclophosphamide used for the treatment of many solid tumours and autoimmune conditions. Here we have evaluated the role of P2X7 receptors in a model of HC induced by cyclophosphamide. EXPERIMENTAL APPROACH: Effects of pharmacological antagonism or genetic deletion of P2X7 receptor on cyclophosphamide-induced HC in mice was assessed by nociceptive and inflammatory measures. In addition, the presence of immunoreactive P2X7 receptors was assessed by immunohistochemistry. KEY RESULTS: Pretreatment with the selective P2X7 receptor antagonist A-438079 or genetic ablation of P2X7 receptors reduced nociceptive behaviour scores in the HC model. The same strategies decreased both oedema and haemorrhage indices, on macroscopic or histological evaluation. Treatment with A-438079 decreased the staining for c-Fos in the lumbar spinal cord and brain cortical areas. Treatment with A-438079 also prevented the increase of urinary bladder myeloperoxidase activity and macrophage migration induced by cyclophosphamide and reduced the tissue levels of IL-1ß and TNF-α. Finally, P2X7 receptors were markedly up-regulated in the bladders of mice with cyclophosphamide-induced HC. CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: P2X7 receptors were significantly involved in a model of HC induced by cyclophosphamide. Pharmacological inhibition of these receptors might represent a new therapeutic option for this pathological condition.

Asunto(s)

Ciclofosfamida/toxicidad , Cistitis/inducido químicamente , Hemorragia/inducido químicamente , Inflamación/metabolismo , Nocicepción/fisiología , Receptores Purinérgicos P2X7/metabolismo , Animales , Movimiento Celular , Cistitis/metabolismo , Cistitis/patología , Citocinas/genética , Citocinas/metabolismo , Relación Dosis-Respuesta a Droga , Regulación de la Expresión Génica , Genes fos , Hemorragia/metabolismo , Macrófagos/fisiología , Masculino , Mesna/farmacología , Ratones , Ratones Noqueados , Antagonistas del Receptor Purinérgico P2X/farmacología , Piridinas/administración & dosificación , Piridinas/farmacología , Receptores Purinérgicos P2X7/genética , Tetrazoles/administración & dosificación , Tetrazoles/farmacología , Vejiga Urinaria/metabolismo

RESUMEN

PURPOSE: Ifosfamide (IFS) is often involved in the occurrence of hemorrhagic cystitis due to direct contact of its metabolite acrolein with uroepithelium. It has been shown that COX-2 is involved in this pathogenesis. Thus, we aimed to study the functional changes on the urinary bladder in the putative modifications induced by IFS, as well as the COX-2 role in this process. MATERIALS AND METHODS: IFS-treated rats were evaluated by cystometrography in absence or presence of COX inhibitors indomethacin or etoricoxib or in the presence of mesna. Experiments with isolated strips of urinary bladder obtained from animals with IFS-induced cystitis, either treated or not treated with COX inhibitors or mesna, were performed. Histological analyses, immunohistochemistry for COX-2, and measurement of plasma PGE(2) were also performed. RESULTS: IFS treatment caused severe inflammation of the bladder tissue. Cystometrography recordings of IFS-treated rats revealed bladder with increased micturition frequency and enhanced filling intravesical pressure. Contractility of the isolated smooth muscle from the rat's bladder with IFS-induced cystitis showed decreased force development in response to KCl and CCh. Almost all effects induced by IFS were ameliorated by the use of COX inhibitors or mesna. Enzyme expression in the urinary bladder tissue was positive, and plasma concentration of PGE(2) was increased in IFS-treated animals and decreased significantly in etoricoxib-treated animals. CONCLUSIONS: IFS causes important changes in the micturition physiology in rats, and the inhibition of the isoenzyme COX-2 could be an important event that could prevent the detrimental effects elicited by IFS-induced hemorrhagic cystitis.

Asunto(s)

Antineoplásicos Alquilantes/toxicidad , Ciclooxigenasa 2/efectos de los fármacos , Cistitis/inducido químicamente , Hemorragia/inducido químicamente , Ifosfamida/toxicidad , Animales , Ciclooxigenasa 2/metabolismo , Inhibidores de la Ciclooxigenasa 2/farmacología , Cistitis/fisiopatología , Dinoprostona/sangre , Modelos Animales de Enfermedad , Hemorragia/fisiopatología , Inflamación/inducido químicamente , Masculino , Mesna/farmacología , Contracción Muscular/efectos de los fármacos , Músculo Liso/efectos de los fármacos , Músculo Liso/metabolismo , Ratas , Ratas Wistar , Índice de Severidad de la Enfermedad , Micción/efectos de los fármacos

RESUMEN

Hemorrhagic cystitis (HC) is a common side effect observed in patients under chemotherapy with cyclophosphamide (CYP). The urotoxic side effects of CYP are attributed to the metabolic compound acrolein, and can be partially prevented by the uroprotector agent 2-mercaptoethene sulfate (Mesna). The present study analyzed the anti-inflammatory and the antinociceptive effects of compounds MV8608 and MV8612 obtained from Mandevilla velutina in the rat model of CYP-induced HC. Male Wistar rats were used (six to eight per group, 220-250 g). HC was induced by a single administration of CYP (100 mg/kg, ip). Three behavioral parameters--breathing rate, closing of the eyes, and specific posture--were used as nociception indexes, and scored at different time intervals (15-180 min) after cystitis induction. As inflammatory parameters, hemorrhage presence, edema formation, and bladder weight were determined at 24 h after CYP administration. The neutrophil migration was assessed by means of myeloperoxidase (MPO activity), 4 h after cystitis induction. As expected, Mesna treatment was able to reduce in a significant manner all the inflammatory and the nociceptive parameters induced by CYP. Of note, the administration of MV8608 significantly inhibited the hemorrhage formation and the neutrophil recruitment, while the MV8612 treatment markedly reduced the bladder weight, without interfering with neutrophil influx. Interestingly, the treatment with either MV8608 or MV8612 markedly reduced the nociceptive responses. The present results clearly indicate that MV8608 and MV8612 might represent important alternatives to prevent side effects, especially the nociception, following chemotherapy with CYP.

Asunto(s)

Antiinflamatorios/uso terapéutico , Antineoplásicos Alquilantes/efectos adversos , Apocynaceae/química , Ciclofosfamida/efectos adversos , Cistitis/prevención & control , Glicósidos/uso terapéutico , Hemorragia/prevención & control , Esteroides/uso terapéutico , Animales , Antiinflamatorios/farmacología , Cistitis/inducido químicamente , Cistitis/patología , Modelos Animales de Enfermedad , Glicósidos/farmacología , Hemorragia/inducido químicamente , Hemorragia/patología , Masculino , Mesna/uso terapéutico , Tamaño de los Órganos/efectos de los fármacos , Dimensión del Dolor , Peroxidasa/metabolismo , Sustancias Protectoras/uso terapéutico , Ratas , Ratas Wistar , Esteroides/farmacología , Vejiga Urinaria/efectos de los fármacos , Vejiga Urinaria/enzimología , Vejiga Urinaria/patología

RESUMEN

El neuroblastoma es el tumor maligno sólido extracraneal más común en niños. Sólo el 10 por ciento de los casos se diagnostican después de la primera década de vida. Presentamos una paciente afroamericana de 23 años, con una masa paravertebral en T3-T5, múltiples lesiones en los cuerpos vertebrales y una lesión expansiva en la región parietal derecha. El estudio inmmunohistoquímico (negativo para CD99, CD20, CD3 y desmina y positivo para cromogranina, sinaptofisina y NB84), confirmó el diagnóstico de neuroblastoma. La paciente fue sometida a 12 ciclos de quimioterapia recibiendo VAC (vincristina / doxorubicina/ cyclofosfamida) intercalada con ICE (ifosfamida/ mesna/ etoposido). La doxorubicina fue reemplazada por actinomicina en el séptimo ciclo. La paciente toleró bien la quimioterapia y está clínicamente estable.

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Neuroblastoma is the most common extracranial solid malignancy in children but rarely described in adults, being 10 percent of all cases diagnosed after the first decade of life. We report a 23 year-old black woman with a mass at paravertebral region of T3-T5, multiple lesions in vertebral bodies and expanding skull-brain lesion at the right parietal region. Immunohistochemical analysis (negative for CD99, CD20, CD3 and desmin; and positive chromogranin, synaptophysin and NB84) confi rmed the diagnosis of neuroblastoma. The patient was submitted to 12 cycles of chemotherapy receiving VAC (vincristine/doxorubicin/cyclophosphamide) interspersed with ICE (ifosfamide/mesna/etoposide) and doxorubicin was replaced by actinomycin in the 7th cycle. She had good tolerance to this therapy, and has been clinically stable.

Asunto(s)

Femenino , Humanos , Adulto Joven , Neoplasias Encefálicas/secundario , Neuroblastoma/patología , Compresión de la Médula Espinal/etiología , Neoplasias de la Médula Espinal/secundario , Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/administración & dosificación , Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/uso terapéutico , Biopsia , Neoplasias Óseas/secundario , Neoplasias Encefálicas/terapia , Carboplatino/administración & dosificación , Ciclofosfamida/administración & dosificación , Doxorrubicina/administración & dosificación , Etopósido/administración & dosificación , Ifosfamida/administración & dosificación , Mesna/administración & dosificación , Neuroblastoma/terapia , Neoplasias de la Médula Espinal/terapia , Vértebras Torácicas , Vincristina/administración & dosificación