RESUMEN
Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitors play an important role in targeted treatment of B-cell lymphoproliferative disorders. However, adverse events may limit the proper course of treatment in many patients. The purpose of this study is to compare the risk of cardiovascular and non-cardiovascular adverse events in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) or small cell lymphocytic lymphoma (SLL) treated with the first-generation BTK inhibitor ibrutinib versus second-generation acalabrutinib, using real-world data from a collaborative multinational network. We used data from the network (TriNetX), which encompasses more than 100 healthcare organizations worldwide. We queried the database for patients aged ≥ 18 years with chronic lymphocytic leukemia or small-cell lymphomas treated with ibrutinib or acalabrutinib in the past ten years before the analysis. We used propensity score matching to balance the cohorts. The 3-year cumulative incidences and hazard ratios for the following outcomes were calculated: atrial flutter or fibrillation, other arrhythmias, heart failure, ischemic stroke or peripheral embolism, acute coronary syndrome, bleeding, and sepsis. We compared 2,107 patients in each group. Atrial fibrillation or flutter occurred in 150 (7.1%) patients with acalabrutinib and 310 (14.7%) patients with ibrutinib during the 3-year follow-up (hazard ratio, 0.68, 95% CI 0.55-0.84). New-onset hypertension occurred in 342 (16.3%) patients in the acalabrutinib group and 584 (27.7%) patients in the ibrutinib group (hazard ratio 0.81, 95% CI 0.66-0.98). Sepsis was diagnosed in 136 (6.5%) patients in the acalabrutinib group versus 239 (11.3%) patients in the ibrutinib group (hazard ratio 0.77, 95 CI 0.60-0.98). The two groups had no significant differences concerning the other adverse events. In a large retrospective cohort using real-world data from electronic medical registers, patients with CLL or SLL treated with acalabrutinib had a better cardiovascular and non-cardiovascular safety profile than those treated with ibrutinib, with lower risks of atrial flutter or fibrillation, new-onset arterial hypertension, and sepsis.
Asunto(s)
Adenina , Agammaglobulinemia Tirosina Quinasa , Benzamidas , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B , Piperidinas , Inhibidores de Proteínas Quinasas , Pirazinas , Humanos , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/tratamiento farmacológico , Piperidinas/uso terapéutico , Piperidinas/efectos adversos , Adenina/análogos & derivados , Adenina/efectos adversos , Masculino , Femenino , Anciano , Persona de Mediana Edad , Pirazinas/efectos adversos , Pirazinas/uso terapéutico , Pirazinas/administración & dosificación , Agammaglobulinemia Tirosina Quinasa/antagonistas & inhibidores , Benzamidas/uso terapéutico , Benzamidas/efectos adversos , Inhibidores de Proteínas Quinasas/efectos adversos , Inhibidores de Proteínas Quinasas/uso terapéutico , Pirimidinas/efectos adversos , Pirimidinas/uso terapéutico , Anciano de 80 o más Años , Pirazoles/efectos adversos , Pirazoles/uso terapéutico , Enfermedades Cardiovasculares/inducido químicamente , Enfermedades Cardiovasculares/epidemiología , Enfermedades Cardiovasculares/etiología , Estudios Retrospectivos , AdultoRESUMEN
Importance: Measurable residual disease (MRD) refers to the presence of disease at low levels not detected by conventional pathologic analysis. The association of MRD status as a surrogate end point of clinical outcome in chronic lymphocytic leukemia (CLL) has not been established in the era of targeted agents. Assessing the association of MRD with progression-free survival (PFS) may improve its role as a surrogate marker and allow its use to accelerate drug development. Objective: To assess the association between MRD and PFS in CLL using data from prospective clinical trials that studied targeted agents or obinutuzumab-based treatment. Data Sources: Clinical studies on CLL were identified via searches of PubMed, Embase, Scopus, and Web of Science from inception through July 31, 2023. Study Selection: Prospective, single-arm, and randomized clinical trials that assessed targeted agents or obinutuzumab-based treatment and reported PFS by MRD status were included. Studies with insufficient description of MRD information were excluded. Data Extraction and Synthesis: Study sample size, median patient age, median follow-up time, line of treatment, MRD detection method and time points, and survival outcomes were extracted. Main Outcomes and Measures: Analyses of survival probabilities and hazard ratios (HRs) were conducted for PFS according to MRD status. Meta-analyses were performed using a random-effects model. Results: A total of 11 prospective clinical trials (9 randomized and 2 nonrandomized) including 2765 patients were analyzed. Achieving undetectable MRD (uMRD) at 0.01% was associated with an HR of 0.28 (95% CI, 0.20-0.39; P < .001) for PFS. Median PFS was not reached in both groups (uMRD vs MRD), but the estimated 24-month PFS was better in the uMRD group (91.9% [95% CI, 88.8%-95.2%] vs 75.3% [95% CI, 64.7%-87.6%]; P < .001). The association of uMRD with PFS was observed in subgroup analyses in the first-line treatment setting (HR, 0.24; 95% CI, 0.18-0.33), relapsed or refractory disease setting (HR, 0.34; 95% CI, 0.16-0.71), and trials using time-limited therapy (HR, 0.28; 95% CI, 0.19-0.40). Conclusions and Relevance: The findings of this systematic review and meta-analysis suggest that assessing MRD status as an end point in clinical trials and as a surrogate of PFS may improve trial efficiency and potentially allow for accelerated drug registration.
Asunto(s)
Leucemia Linfocítica Crónica de Células B , Neoplasia Residual , Humanos , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/tratamiento farmacológico , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/mortalidad , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/patología , Supervivencia sin Progresión , Resultado del Tratamiento , Anticuerpos Monoclonales Humanizados/uso terapéuticoRESUMEN
INTRODUÇÃO: A leucemia linfocítica crônica (LLC) é uma forma de leucemia que envolve linfócitos B CD5+, sendo notável pelo acúmulo de linfócitos pequenos e maduros no sangue, na medula óssea e nos tecidos linfoides. A maioria dos pacientes permanecem assintomáticos no momento do diagnóstico e não necessitam de tratamento. No entanto, alguns pacientes manifestam a doença em um estágio avançado, exigindo tratamento imediato após o diagnóstico. A recorrência da doença na LLC é caracterizada pela evidência de progressão da doença após um período de 6 meses desde o fim do tratamento inicial, em um paciente que havia anteriormente alcançado critérios de remissão da doença. Por outro lado, a LLC é considerada refratária quando ocorre uma falta de resposta ao tratamento ou uma progressão da doença em um período inferior a 6 meses após a finalização da terapia de primeira linha. Para essa população de pacientes, verificou-se que estudos com os inibidores de tirosina quinase de Bruton (BTKi), a exemplo do Ibrutinibe, demonstram uma superioridade em desfechos importantes como sobrevida global e sobrevida livre de progressão, com ganhos em qualidade de vida. O ibrutinibe é o único medicamento da classe BTKi que está inserido na lista de medicamentos essenciais da Organização Mundial de Saúde - OMS para pacientes com LLC RR. PERGUNTA DA PESQUISA: O ibrutinibe é eficaz, seguro, eficiente e viável economicamente para o tratamento de pacientes com Leucemia Linfocítica Crônica recidivada ou refratária (LLC RR), que são inelegíveis ao tratamento com análogos de purinas? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Foram realizadas buscas no PubMed/MEDLINE, Embase, Cochrane Library e LILACS, além da busca manual, considerando ensaios clínicos randomizados (ECR) e revisões sistemáticas de ibrutinibe para o tratamento de pacientes com LLC RR. Foram incluídos dois estudos, sendo um ECR e uma revisão sistemática com meta-análise indireta. O ECR identificou maior eficácia do ibrutinibe em relação ao comparador selecionado (i.e rituximabe). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante realizou uma análise de custo-efetividade/utilidade utilizando uma análise de sobrevida particionada comparando ibrutinibe à escolha do médico, para um horizonte temporal de 17 anos. A incorporação do ibrutinibe ao SUS geraria uma razão de custo-efetividade incremental (RCEI) de R$ 147.467 e R$ 115.051, respectivamente, para cada AVAQ ganho e ano de vida ganho. Os pareceristas do NATS realizaram uma análise adicional para um horizonte temporal de 30 anos e excluindo a sobreposição da taxa de mortalidade sobre a sobrevida global obtendo os seguintes resultados: RCEI de R$ 110.638/ano de vida ganho e R$ 140.832/AVAQ ganho. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante utilizou a população por demanda aferida, com base em dados extraídos do DATASUS, identificando uma população elegível que variou de 463 no primeiro ano a 1.365 no quinto ano da análise, demonstrando para o cenário base um impacto orçamentário variando de R$ 17 milhões no primeiro ano a R$ 57 milhões no quinto ano, totalizando um impacto orçamentário acumulado em cinco anos de R$ 183 milhões. Para os cenários alternativos, o impacto orçamentário acumulado foi de R$ 144,5 milhões e R$ 202,6 milhões para os cenários alternativos 1 e 2, respectivamente. RECOMENDAÇÕES INTERNACIONAIS: O Ibrutinibe foi recomendado para tratamento de pacientes com LLC pelas agências National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Pharmaceutical Benefits Advisory Committe (PBAC) e Haute Autorité de Santé (HAS), Scottish Medicines Consortium (SMC). A PHARMAC (Pharmaceutical Management Agency) possui uma proposta de mesmo pleito, onde ainda se encontra sob avaliação. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas oito tecnologias potenciais para tratamento de pacientes com leucemia linfocítica crônica recidivada ou refratária (LLC RR) São eles: acalabrutinibe, orelabrutinibe, pirtobrutinibe e zanubrutinibe, inibidores de tirosina quinase BTK; lisaftoclax e sonrotoclax, inibidores Bcl-2; duvelisibe, inibidor PI3K delta/gama; zilovertamabe vedotin, inibidor ROR1. O acalabrutinibe possui aprovação no FDA, EMA e Anvisa. O duvelisibe e o zanubrutinibe possuem aprovação no FDA e EMA. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Foi identificada evidência de benefício clínico para os desfechos de eficácia: sobrevida global e sobrevida livre de progressão e taxa de resposta global do ibrutinibe em relação ao rituximabe para o tratamento de pacientes com LLC RR. Identificou-se também evidência indireta de benefício clínico do ibruitinibe em relação ao tratamento escolhido pelo médico, para os mesmos desfechos de eficácia supracitados. Adicionalmente, poucas informações a respeito do perfil de segurança puderam ser encontradas; contudo, eventos hematológicos, gastrointestinais e cardiovasculares, também comuns a outros agentes antineoplásicos, foram observados nas evidências selecionadas. O demandante fez uma proposta de redução de 57,2% no custo da caixa de ibrutinibe de 420mg com 30 comprimidos, propondo um valor de R$ 13.500. Ademais, os resultados da análise econômica apresentada pelo demandante e análises adicionais dos pareceristas do NATS sugerem que a incorporação do ibrutinibe ao SUS geraria aumento de efetividade a um custo incremental acima do limiar de disposição a pagar estabelecido pela Conitec (R$ 40.000/Qaly ganho e R$ 35.000/ano de vida ganho, ou no caso de doenças graves, até três vezes o valor de referência). Por outro lado, a análise de impacto orçamentário demonstrou um incremento de custo acumulado em cinco anos variando entre R$ 144,5 milhões e R$ 202,6 milhões. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: No dia 06 de março de 2024, na 127ª Reunião Ordinária da Conitec, os membros do Comitê de Medicamentos deliberaram, por maioria simples, que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação no SUS, do ibrutinibe para o tratamento de pacientes com LLC RR, que são inelegíveis ao tratamento com análogos de purinas. Para essa recomendação, os membros demonstraram uma expectativa de redução de preço por parte do fabricante. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública nº 11/2024 ficou vigente no período entre 08/04/2024 e 29/04/2024. Foram recebidas 907 contribuições, sendo que 896 (98,8%) expressaram "Eu acho que deve ser incorporado no SUS". Foram identificadas 816 contribuições para o bloco de Recomendação preliminar da Conitec, 535 para o bloco de Experiência com a tecnologia, 445 para Experiência com outra tecnologia, 150 para Evidências clínicas e 76 contribuições para o bloco de Evidências Econômicas. As contribuições de experiência ou opinião focaram na disparidade entre os tratamentos disponíveis na rede pública privada, na eficácia, aumento da qualidade de vida, praticidade e segurança do medicamento e na necessidade não atendida para a população com LLC RR. As contribuições técnico-científicas relacionadas às evidências clínicas enviaram estudos já incluídos no atual parecer ou estudos que não contemplaram os critérios de elegibilidade estabelecidos. As contribuições técnico-científicas relacionadas às evidências econômicas destacaram a redução dos custos com internações, transfusões equadros infecciosos, além do desconto adicional fornecido pelo fabricante. NOVA PROPOSTA DE PREÇO: Considerando o novo desconto proposto pelo demandante para incorporação de ibrutinibe, de 62,1382% em relação ao PMVG 0% (R$ 415,71/comprimido), uma possível incorporação do ibrutinibe geraria uma RCEI de R$ 107.579/ano de vida ganho e R$ 136.937/AVAQ ganho, ainda acima do limiar de disposição a pagar para doenças graves (R$ 120.000/AVAQ ganho). Além disso, esse novo preço proposto geraria um impacto orçamentário incremental de R$ 17.087.946,72 no primeiro ano e um total acumulado de R$ 177.808.462,93 em cinco anos da análise. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do Comitê de Medicamentos da Conitec, em sua 129ª Reunião Ordinária, no dia 08 de maio de 2024, deliberaram, por maioria simples, recomendar a não incorporação do ibrutinibe para o tratamento de pacientes com Leucemia Linfocítica Crônica Recidivada ou Refratária (LLC RR), que são inelegíveis ao tratamento com análogos de purina. Para essa recomendação, os membros do Comitê de Medicamentos consideraram que a tecnologia avaliada se manteve acima do limiar de custo-efetividade e, portanto, não custo-efetiva. Assim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 897/2024. DECISÃO: não incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o ibrutinibe no tratamento de pacientes com Leucemia Linfocítica Crônica recidivada ou refratária (LLC RR), que são inelegíveis ao tratamento com análogos de purinas, publicada no Diário Oficial da União, número 114, Seção 1, página 143, em 17 de junho de 2024.
Asunto(s)
Humanos , Receptores de Antígenos de Linfocitos B/uso terapéutico , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/tratamiento farmacológico , Sistema Único de Salud , Brasil , Eficacia , Análisis Costo-Beneficio/economíaRESUMEN
INTRODUÇÃO: A leucemia linfocítica crônica (LLC) é uma desordem linfoproliferativa, composta por linfócitos B redondos monomórficos envolvendo sangue periférico, medula óssea e órgãos linfoides. A maioria dos pacientes é assintomática ao diagnóstico e não requer tratamento. Outros apresentam a doença em estado de progressão, com necessidade de tratamento logo após o diagnóstico. A apresentação clínica geralmente é caracterizada por linfadenopatias palpáveis e/ou esplenomegalia, anemia, trombocitopenia, fadiga, febre, perda de peso não intencional, sudorese noturna e plenitude abdominal com saciedade precoce. A LLC também aumenta a vulnerabilidade a infecções por meio de alterações na imunidade humoral e mediada por células. É mais frequentemente diagnosticada entre homens, caucasianos, com idade entre 65 e 74 anos. O diagnóstico é estabelecido por hemograma, esfregaço sanguíneo e imunofenotipagem. Na avaliação do estadiamento são utilizados os sistemas Rai e Binet, baseados em indicadores físicos (presença de linfonodos, baço e/ou fígado aumentados) e parâmetros sanguíneos (anemia ou trombocitopenia). Para pacientes em boas condições físicas e ausência de comorbidades ou presença de comorbidades leves, a combinação de fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe (FCR) pode ser utilizada como tratamento de primeira linha. PERGUNTA: A associação entre rituximabe e quimioterapia (fludarabina e ciclofosfamida) é mais eficaz, segura e custoefetiva do que a quimioterapia isolada, em primeira linha de tratamento da leucemia linfocítica crônica (LLC)? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Rituximabe associado à fludarabina e ciclofosfamida (FCR) apresentou redução de 41% no risco de óbito ou progressão da doença, quando comparado ao grupo que recebeu quimioterapia (FC) (HR: 0,59; IC 95% 0,50- 0,69). A mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) foi de 51,8 meses (IC 95% 46,2-57,6) para os indivíduos que receberam FCR em comparação a 32,8 meses (IC 95% 29,6-36,0) para quem recebeu FC. O benefício da FCR na SLP foi observado tanto para pacientes com idade < 0,0001). Dez óbitos ocorreram no grupo que recebeu FC, sendo que seis casos (60%) foram causados por infecção. No grupo que recebeu FCR ocorreram oito óbitos, desses, cinco casos (62,5%) foram relacionados à infecção. Com maior tempo de observação, o grupo tratado com FCR apresentou maior frequência de neutropenia prolongada graus 3 e 4, pelo período ≤ 1 ano após o final do tratamento, em comparação ao grupo que recebeu FC [FCR= 67 pacientes (16,6%) versus FC= 34 pacientes (8,6%); p-valor= 0,007]. Um ano após o final do tratamento a diferença não foi mais observada [FCR= 16 pacientes (4%) versus FC= 14 pacientes (3,5%); p-valor= 0,75). Toxicidade hematológica (p-valor= 0,04) e infecção bacteriana (p-valor= 0,004) foram mais frequentes entre os pacientes com 65 anos ou mais do que nos mais jovens. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada uma análise de custo-utilidade comparando o uso do FCR a FC, em tratamento de primeira linha para LLC, na perspectiva do SUS. O preço considerado para a tecnologia nessa análise foi de R$264,99. Por meio de uma análise de sobrevida particionada foi simulada uma coorte hipotética, com horizonte temporal de oito anos e taxa de desconto anual de 5%. O esquema de tratamento FCR apresentou custo de tratamento por paciente igual a R$ 29.106,99, um incremental de R$14.449,29, proporcionando ganho incremental de 0,5 QALYs (quality ajusted life years) e razão de custo-efetividade incremental (RCEI ou ICER) de R$28.564,07/QALY. As variáveis com maior impacto foram a utilidade da SLP e o custo do rituximabe a partir do segundo ciclo. Na análise de sensibilidade probabilística a maioria das simulações ficaram abaixo do limiar de R$40.000/QALY (1 PIB per capita). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O cálculo do impacto orçamentário (IO) foi realizado para um horizonte temporal de cinco anos e considera exclusivamente os custos dos esquemas terapêuticos. Foi considerado um market share de 60% do esquema de tratamento FCR no primeiro ano de incorporação, com aumento de 10% ao ano até o final do horizonte temporal. A população estimada a ser beneficiada pela incorporação da tecnologia foi de 7.098 pacientes por ano, número que corresponde ao número médio de Autorizações de Procedimentos de Alta Complexidade registradas por ano entre 2017 e 2021. Dessa forma o impacto orçamentário incremental variou de R$ 11.875.890,94 a R$ 26.776.069,32. RECOMENDAÇÕES INTERNACIONAIS: As quatro agências de ATS avaliadas (NICE, SMC, CADTH e PBAC) recomendam o uso de rituximabe em combinação com fludarabina e ciclofosfamida como uma opção para o tratamento de primeira linha de LLC. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificados sete medicamentos: dois da classe de inibidores de tirosina quinase de Bruton administrados por via oral (orelabrutinibe e pirtobrutinibe), dois anticorpos monoclonais administrados por via intravenosa (ublituximabe e lirilumabe), duas vacinas peptídicas subcutâneas derivadas de PD-L1 e PD-L2 (IO-103 e IO-120 + IO-103) e um inibidor beta da proteína quinase C (MS-553) administrado por via oral. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A evidência clínica de eficácia e segurança apresentou superioridade do rituximabe em associação a fludarabina e ciclofosfamida, para indivíduos hígidos, mais jovens e sem comorbidades. Com relação a efetividade, o esquema FCR se mostrou custo-efetivo, com um ganho em QALY de 0,5 em comparação ao FC. A razão de custoefetividade incremental (RCEI ou ICER) foi de R$28.564,07/QALY (abaixo do limiar de 1 PIB per capita). PERSPECTIVA DO PACIENTE: A chamada pública de número 02/2023 para participar da Perspectiva do Paciente sobre o tema foi aberta de 13/02/2023 a 26/02/2023 e duas pessoas se inscreveram. O participante relatou que foi diagnosticado com LLC em 2009, quando tinha 50 anos de idade. O estágio da doença foi considerado Rai II e Binet B, com risco intermediário. Realizou o tratamento com FCR, em seis ciclos de aplicações. O primeiro foi realizado com o paciente internado, em dois dias de aplicação, o primeiro com rituximabe e o seguinte com a fludarabina e ciclofosfamida. Os ciclos seguintes foram realizados em ambulatório. Ele relatou que teve evento adverso, como a perda de neutrófilos, mas ao fim dos seis ciclos, que foi em junho de 2010, já estava estabilizado e com a LLC em remissão. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Comitê de Medicamentos, presentes na 117ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada no dia 28 de março de 2023, deliberaram por unanimidade que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação ao SUS do rituximabe associado à quimioterapia com fludarabina e ciclofosfamida para o tratamento de primeira linha da leucemia linfocítica crônica. Para essa recomendação, a Conitec considerou a tecnologia eficaz, segura e custo-efetiva. CONSULTA PÚBLICA: Foi realizada entre 02/05/2023 e 22/05/2023 a Consulta Pública nº 15/2023. Foram recebidas 14 contribuições, sendo 10 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e quatro pelo formulário para contribuições de experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Das 10 contribuições técnico-científicas, sete foram de pessoa física (profissionais de saúde) e três de pessoa jurídica (organização de sociedade civil). Além das contribuições descritas no próprio formulário, também foram anexados quatro documentos: dois ofícios da Associação Brasileira de Hematologia, Hemoterapia e Terapia Celular ABHH; um ofício da Associação Brasileira de Linfoma e Leucemia ABRALE e uma nota da Secretaria Estadual de Saúde de Minas Gerais SES-MG. Todas as contribuições e documentos apresentaram argumentações favoráveis à recomendação preliminar da Conitec. Sobre as contribuições de experiência e opinião, foram quatro no total, todas enviadas por pessoas físicas, sendo três concordantes com a recomendação preliminar e uma que declarava não ter opinião formada sobre o tema. Todas as contribuições foram descritas no próprio formulário, nenhum documento foi anexado. Não foram enviadas contribuições discordantes da recomendação preliminar relacionadas às informações sobre evidências clínicas, avaliação econômica e impacto orçamentário. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do Comitê de Medicamentos, presentes na 120ª Reunião Ordinária da Conitec, no dia 29 de junho de 2023, deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporação do rituximabe associado à quimioterapia com fludarabina e ciclofosfamida para o tratamento de primeira linha da leucemia linfocítica crônica. Não foram acrescentadas informações durante a consulta pública que pudessem modificar a recomendação preliminar da Conitec. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 835/2023. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o rituximabe associado à quimioterapia com fludarabina e ciclofosfamida para o tratamento de primeira linha.
Asunto(s)
Humanos , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/tratamiento farmacológico , Ciclofosfamida/uso terapéutico , Rituximab/uso terapéutico , Sistema Único de Salud , Brasil , Eficacia , Análisis Costo-Beneficio/economía , Combinación de MedicamentosRESUMEN
OPINION STATEMENT: Treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL) has evolved dramatically during the last decade, from chemoimmunotherapy (CIT)-based therapies to newer B-cell receptor (BCR) signaling targeting agents, which are sometimes given as continuous schemes. Response to treatment was traditionally defined according to clinical variables designed to assign a response category. Interest in assessing for deeper responses in CLL by the means of measurable residual disease (MRD) testing has been the subject of research during the last several years. Analyses and sub-analyses of clinical trials have shown that achieving undetectable MRD (uMRD) in CLL is an important prognostic factor. In this review, we summarize the available evidence about MRD in CLL, from the various assays available for measurement, the compartment to test, the impact of reaching uMRD according to the treatment regimen, and the results of fixed duration treatment guided by MRD trials. Finally, we summarize how MRD can be incorporated in clinical practice and how it may guide fixed duration treatment in the future should evidence continue to accumulate in that direction.
Asunto(s)
Leucemia Linfocítica Crónica de Células B , Humanos , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/diagnóstico , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/tratamiento farmacológico , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/etiología , Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/efectos adversos , Inmunoterapia/métodos , Neoplasia Residual/diagnósticoAsunto(s)
Anemia Hemolítica Autoinmune , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B , Humanos , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/complicaciones , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/tratamiento farmacológico , Anemia Hemolítica Autoinmune/complicaciones , Anemia Hemolítica Autoinmune/tratamiento farmacológico , España , Compuestos Bicíclicos Heterocíclicos con Puentes/uso terapéuticoRESUMEN
Advances in knowledge incorporated in the last decade have modified the treatment paradigm in most of the malignant hematological diseases. In particular, the introduction of Bruton tyrosine kinase inhibitors (BTKi) and other target drugs together with new monoclonal antibodies have become agents of choice for both chronic lymphocytic leukemia (CLL) and other peripheral "B" lymphomas such as mantle cell lymphoma (MCL). The results of efficacy against genotoxic therapy are so successful that the end of chemoimmunotherapy, especially for CLL, is already a postulate recognized by the main research groups. On the other hand, the new drugs modified the profile of adverse events, which forced the development of new subspecialties such as cardio-oncology, which currently constitutes a bastion for the rational management of these patients. This review aims to highlight the current state of knowledge on these pathologies, pharmacological principles together with new adverse events of iBTK and the invaluable contribution of cardiology for correct management of these patients.
Los avances en el conocimiento incorporados en la última década han modificado en gran parte el paradigma del tratamiento de las enfermedades hematológicas malignas. Particularmente la introducción de los inhibidores de la Bruton tirosina quinasa (iBTK) y otras drogas blanco junto a nuevos anticuerpos monoclonales se han transformado en los agentes de elección, tanto para la leucemia linfática crónica (LLC) como para otros linfomas "B" periféricos como el linfoma de células del manto (LCM). Los resultados de eficacia frente a la terapia genotóxica son tan exitosos que el fin de la quimio inmunoterapia, sobre todo para la LLC, es ya un postulado reconocido por los principales grupos de investigación. Por otra parte, los nuevos fármacos modificaron el perfil de eventos adversos lo que obligó al desarrollo de nuevas subespecialidades como la cardiooncología, la cual constituye actualmente un baluarte para el manejo racional de estos pacientes. La presente revisión tiene como objetivo destacar el estado actual del conocimiento sobre estas enfermedades, los principios farmacológicos junto a los nuevos eventos adversos de los iBTK y el invalorable aporte de la cardiología para un correcto tratamiento y control de estos pacientes.
Asunto(s)
Antineoplásicos , Cardiólogos , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B , Linfoma de Células del Manto , Humanos , Adulto , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/tratamiento farmacológico , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/patología , Agammaglobulinemia Tirosina Quinasa , Linfoma de Células del Manto/tratamiento farmacológico , Linfoma de Células del Manto/patología , Antineoplásicos/efectos adversosRESUMEN
OBJECTIVE: This study aimed to assess the patterns of serum cytokines in chronic lymphocytic leukemia patients at baseline and post-chemotherapy and investigate their association with response to treatment and chronic lymphocytic leukemia prognosis. METHODS: Blood samples were taken from 32 subjects at their first medical visit after being diagnosed with chronic lymphocytic leukemia and 1 year after chemotherapy. Then, levels of cytokines and blood parameters in peripheral blood were measured. Correlation analysis was used to assess the indexes before and after chemotherapy as well as at different disease stages. RESULTS: Most of the patients (45.80%) had stages I and III before initiation of treatment and after treatment, respectively. There were significant differences between levels of interleukin (IL)-6 (p=0.006) and IL-10 (p=0.009) before and after treatment. Notably, the difference in IL-10 levels before and after treatment was significantly higher in the advanced stages compared to that in the non-advanced stages (p=0.007). IL-6 and IL-10 were also higher in the expired patients compared to the survived cases. CONCLUSIONS: Cytokines such as IL-6 and IL-10 may be considered predicting factors for chronic lymphocytic leukemia prognosis.
Asunto(s)
Citocinas , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B , Humanos , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/tratamiento farmacológico , Interleucina-10 , Interleucina-6 , PronósticoRESUMEN
In chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients who achieve a complete remission (CR) to anti-CD19 chimeric antigen receptor T cells (CART-19), remissions are remarkably durable. Preclinical data suggesting synergy between CART-19 and the Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor ibrutinib prompted us to conduct a prospective single-center phase 2 trial in which we added autologous anti-CD19 humanized binding domain T cells (huCART-19) to ibrutinib in patients with CLL not in CR despite ≥6 months of ibrutinib. The primary endpoints were safety, feasibility, and achievement of a CR within 3 months. Of 20 enrolled patients, 19 received huCART-19. The median follow-up for all infused patients was 41 months (range, 0.25-58 months). Eighteen patients developed cytokine release syndrome (CRS; grade 1-2 in 15 of 18 subjects), and 5 developed neurotoxicity (grade 1-2 in 4 patients, grade 4 in 1 patient). While the 3-month CR rate among International Working Group on CLL (iwCLL)-evaluable patients was 44% (90% confidence interval [CI], 23-67%), at 12 months, 72% of patients tested had no measurable residual disease (MRD). The estimated overall and progression-free survival at 48 months were 84% and 70%, respectively. Of 15 patients with undetectable MRD at 3 or 6 months, 13 remain in ongoing CR at the last follow-up. In patients with CLL not achieving a CR despite ≥6 months of ibrutinib, adding huCART-19 mediated a high rate of deep and durable remissions. ClinicalTrials.gov number, NCT02640209.
Asunto(s)
Leucemia Linfocítica Crónica de Células B , Humanos , Antígenos CD19 , Supervivencia sin Enfermedad , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/tratamiento farmacológico , Neoplasia Residual/tratamiento farmacológico , Estudios Prospectivos , Pirazoles/uso terapéutico , Pirimidinas/uso terapéutico , Linfocitos TRESUMEN
PURPOSE OF REVIEW: Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most frequent lymphoproliferative disease in the elderly of the western world. Immune defective responses and treatment can worsen the immune system's competence of CLL patients. Consequently, they may present a higher incidence of recurrent severe infections, second malignancies, and reduced efficacy of vaccines. The outbreak of COVID-19 is an ongoing pandemic, and patients with comorbidities experience more severe forms of the disease. Hematological malignancies are associated with higher case fatality rates (CFRs) than other cancers. Knowledge about COVID-19 incidence, clinical course, and immune response to the infection and vaccination in CLL may contribute to design strategies that improve the outcomes of patients in the future. RECENT FINDINGS: The prevalence of SARS-CoV-2 positivity in CLL is not significantly higher than seen in the general population. CFRs for CLL patients are 16.5-fold more elevated than the median reported worldwide and even higher in older patients, those who require hospitalization have significant comorbidities or need oxygen therapy. CLL status decreases the anti-SARS-CoV-2 positivity after infection or vaccination by around 40%, and the spike-specific antibody titers are 74-fold lower than healthy age-matched controls. The response rate to COVID-19 vaccines is even worse in patients with active CLL-directed therapies like BTKi, BCL-2 antagonists, or anti-CD20 monoclonal antibodies. CLL patients are at a greater risk of death from COVID-19. Inherent immunosuppression of CLL and immune deficiencies caused by treatment significantly decrease the ability to produce natural or vaccine-induced anti-SARS-CoV-2 immune responses.
Asunto(s)
COVID-19/epidemiología , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/inmunología , SARS-CoV-2 , Adulto , Anciano , Anciano de 80 o más Años , Anticuerpos Antivirales/sangre , Vacunas contra la COVID-19/inmunología , Humanos , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/tratamiento farmacológico , Persona de Mediana Edad , SARS-CoV-2/inmunología , VacunaciónRESUMEN
Obinutuzumab is a fully humanized monoclonal antibody against CD20 used in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Fatal cardiovascular events have been described, but only in patients with known cardiovascular records. We report the case of an adult male with a high-risk chronic lymphocytic leukemia who developed subendocardial injury, with no evidence of coronary atherosclerosis, during the first administration of obinutuzumab.
El obinutuzumab es un anticuerpo monoclonal completamente humanizado contra CD20, empleado en el tratamiento de leucemia linfocítica crónica. Los eventos cardiovasculares fatales han sido descritos, pero solo en pacientes con antecedentes cardiovasculares conocidos. Presentamos el caso de un hombre adulto con diagnóstico de leucemia linfocítica crónica de alto riesgo que desarrolló injuria subendocárdica, sin evidencia de aterosclerosis coronaria, durante la primera infusión de obinutuzumab.
Asunto(s)
Aterosclerosis , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B , Anticuerpos Monoclonales Humanizados/efectos adversos , Antígenos CD20/uso terapéutico , Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica , Humanos , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/tratamiento farmacológico , MasculinoRESUMEN
OPINION STATEMENT: At the end of the 1990s, with the advent of imatinib for chronic myeloid leukemia and rituximab for B cell lymphoproliferative diseases with CD20 expression, there was a great conceptual evolution in the treatment of onco-hematological diseases. Researchers from around the world and the pharmaceutical industry began to focus their efforts on the so-called target therapy used alone or associated with classic chemotherapeutic drugs. In chronic lymphocytic leukemia, the development of second-generation anti-CD20 antibodies, biosimilars, PI3K (phosphatidylinositol 3-kinases) inhibitors, BTK (Bruton's tyrosine kinase) inhibitors, and anti-bcl 2 drugs represented mainly by venetoclax brought new, broader, and more effective opportunities in the treatment of this disease. This breakthrough occurred mainly regarding patients with alteration in 17p or mutation of the p53 gene for whom selecting the new drugs that act on B cell signaling (BTK and PI3K inhibitors) in the first line is mandatory. In fit patients with immunoglobulin heavy chain mutation, it is still acceptable to use the chemotherapy regimen with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab (FCR) and, in those who do not fit or are not IgVH-mutated, bendamustine-rituximab regimen. However, the first-line use of ibrutinib or venetoclax associated with immunotherapy within the concepts of infinite (ibrutinib) or finite (venetoclax) treatment has been increasingly used. In the second line, venetoclax, ibrutinib, and idelalisib have become the preferred treatments. I believe that a process of instruction and decision shared with patients considering the risks-benefits-cost and access to treatments should guide the choices within these concepts. Another fundamental aspect to discuss is the objective of the treatment for chronic lymphocytic leukemia (CLL) for a specific patient: the increase progression-free survival and overall survival and/or the achievement of minimal residual disease. CLL is the most common leukemia in adults with a median age at diagnosis of 72 years. The clinical course is heterogeneous, and outcomes are influenced by individual clinical presentation and disease biology. Molecular and genomic factors, including fluorescence in situ hybridization (FISH) testing, karyotype, and immunoglobulin heavy chain variable region gene (IGHV) mutational status, are important to treatment decisions and to predict the clinical course. However, despite disease biology, the presence of active disease is the most important criteria to initiate treatment. In the past decade, target therapies that inhibit B cell receptor signaling pathways and, more recently, BCL2 antagonists have emerged as a new treatment paradigm: chemo-free with fixed duration therapy. Bruton's tyrosine kinase inhibitors (BTK) are a class of oral medications approved for frontline and relapsed disease, effective for achieving lasting response and disease control with a good safety profile. BTK inhibitors are an attractive option for high-risk patients who are not candidates for an intensive regimen. However, it is a continuous therapy, and drug resistance or severe adverse events could lead to treatment suspension. BCL2 antagonists are an attractive alternative to BTK inhibitors. Anti-apoptotic BCL2 is associated with tumor genesis and chemotherapy resistance. The BCl2, an anti-apoptotic protein located in the mitochondrial membrane, is a major contributor to the pathogenesis of lymphoid malignancies and is overexpressed in CLL cells promoting clonal cell survival. Venetoclax is a potent and selective member of the BH3 mimetic drugs and a physiologic antagonist of BCL2. Venetoclax has demonstrated quick and durable responses in naïve and relapsed or refractory CLL (r/r CLL) patients, including high-risk patients. Furthermore, it has shown deeper responses, achieving a higher incidence of negative minimal residual disease (MRD) with a fixed duration therapy. In the past decade, there was a remarkable progress in CLL treatment. However, neither of the new target therapies is considered curative or free of toxicity. This article will focus on the treatment approach of CLL patients with BCl2 antagonists. Treatment strategy (combined versus monotherapy; continuous versus limited duration therapy), toxicity profile, and future directions will be exposed in this review.
Asunto(s)
Antineoplásicos/uso terapéutico , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/tratamiento farmacológico , Proteínas Proto-Oncogénicas c-bcl-2/antagonistas & inhibidores , Agammaglobulinemia Tirosina Quinasa/antagonistas & inhibidores , Antineoplásicos/farmacología , Compuestos Bicíclicos Heterocíclicos con Puentes/efectos adversos , Compuestos Bicíclicos Heterocíclicos con Puentes/farmacocinética , Compuestos Bicíclicos Heterocíclicos con Puentes/uso terapéutico , Humanos , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/mortalidad , Sulfonamidas/efectos adversos , Sulfonamidas/farmacocinética , Sulfonamidas/uso terapéuticoRESUMEN
A Leucemia Linfocítica Crônica é uma neoplasia linfoide que atinge o sistema hematopoiético, apresentando progressão lenta durante a qual os linfócitos cancerosos vão gradualmente substituindo as células normais. A morte decorre da falta de capacidade de produção de células normais em quantidade suficiente para transporte de oxigênio, combate a infecções e promoção da coagulação1. A Secretaria Municipal de Saúde recebeu a solicitação via judicial de aquisição do medicamento de alto custo Ibrutinibe (Imbruvica) para um paciente de 60 anos com deleção do cromossomo 17p. Conforme documento assinado pelo médico assistente, a terapia com o IBRUTINIB objetiva controle e/ou remissão da doença. Portanto, a fim obter maiores informações acerca do tratamento em questão a presente pesquisa foi solicitada e de analisar o que a literatura traz acerca da eficácia e a do medicamento Ibrutinibe no tratamento de leucemia linfocítica crônica (LLC)
Asunto(s)
Humanos , Adulto , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/tratamiento farmacológico , Agammaglobulinemia Tirosina Quinasa/efectos de los fármacos , Linfocitos , Células , Costos y Análisis de Costo , Investigación sobre la Eficacia Comparativa , LiteraturaRESUMEN
BACKGROUND: Ecthyma gangrenosum (EG) is a cutaneous infectious disease characterized by eschar-like skin ulcers typically caused by Pseudomonas aeruginosa. Here, we report a case of relapsing EG in a patient who had returned from a trip to Colombia, thus establishing EG as an important differential diagnosis of tropical diseases, and demonstrating that even long-term antibiotic treatment can result in only partial remission of EG. CASE PRESENTATION: A 77-year-old man with underlying chronic lymphocytic leukemia (CLL) on ibrutinib treatment was admitted because of a superinfected mosquito bite on the left ear and multiple partially necrotic skin lesions disseminated all over the entire body five days after returning from a trip to Colombia. The initial clinical suspicion of a tropical disease (leishmaniosis, systemic mycosis, or others) could not be confirmed. During the diagnostic workup, microbiological cultures of the skin biopsies and bronchoalveolar lavage revealed Pseudomonas aeruginosa, leading to a diagnosis of EG. Initial antibiotic treatment resulted in partial remission. However, the patient had to be re-admitted due to a relapse 3-4 weeks after the first episode. Finally, the patient was successfully treated with a combined approach consisting of antibiotics, recurrent surgical incisions, and administration of immunoglobulins. CONCLUSIONS: In conclusion, EG should be considered as a differential diagnosis in immunosuppressed patients presenting with eschar-like skin ulcers. A combined treatment approach seems to be the best choice to achieve clinical cure and avoid relapse.
Asunto(s)
Ectima/diagnóstico , Úlcera Cutánea/diagnóstico , Adenina/análogos & derivados , Adenina/uso terapéutico , Administración Intravenosa , Anciano , Antibacterianos/uso terapéutico , Líquido del Lavado Bronquioalveolar/microbiología , Colombia , Diagnóstico Diferencial , Ectima/tratamiento farmacológico , Ectima/microbiología , Ectima/cirugía , Humanos , Huésped Inmunocomprometido , Inmunoglobulinas/uso terapéutico , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/tratamiento farmacológico , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/patología , Masculino , Piperidinas/uso terapéutico , Pseudomonas aeruginosa/aislamiento & purificación , Úlcera Cutánea/microbiología , Úlcera Cutánea/cirugíaRESUMEN
Intolerance is the most common reason for kinase inhibitor (KI) discontinuation in chronic lymphocytic leukemia (CLL). Umbralisib, a novel highly selective phosphatidylinositol 3-kinase δ (PI3Kδ)/CK1ε inhibitor, is active and well tolerated in CLL patients. In this phase 2 trial (NCT02742090), umbralisib was initiated at 800 mg/d in CLL patients requiring therapy, who were intolerant to prior BTK inhibitor (BTKi) or PI3K inhibitor (PI3Ki) therapy, until progression or toxicity. Primary end point was progression-free survival (PFS). Secondary end points included time to treatment failure and safety. DNA was genotyped for CYP3A4, CYP3A5, and CYP2D6 polymorphisms. Fifty-one patients were enrolled (44 BTKi intolerant and 7 PI3Kδi intolerant); median age was 70 years (range, 48-96), with a median of 2 prior lines of therapy (range, 1-7), 24% had del17p and/or TP53 mutation, and 65% had unmutated IGHV. Most common adverse events (AEs) leading to prior KI discontinuation were rash (27%), arthralgia (18%), and atrial fibrillation (16%). Median PFS was 23.5 months (95% CI, 13.1-not estimable), with 58% of patients on umbralisib for a longer duration than prior KI. Most common (≥5%) grade ≥3 AEs on umbralisib (all causality) were neutropenia (18%), leukocytosis (14%), thrombocytopenia (12%), pneumonia (12%), and diarrhea (8%). Six patients (12%) discontinued umbralisib because of an AE. Eight patients (16%) had dose reductions and were successfully rechallenged. These are the first prospective data to confirm that switching from a BTKi or alternate PI3Ki to umbralisib in this BTKi- and PI3Ki-intolerant CLL population can result in durable well-tolerated responses.
Asunto(s)
Antineoplásicos/uso terapéutico , Fosfatidilinositol 3-Quinasa Clase I/antagonistas & inhibidores , Compuestos Heterocíclicos de 4 o más Anillos/uso terapéutico , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/tratamiento farmacológico , Proteínas de Neoplasias/antagonistas & inhibidores , Inhibidores de Proteínas Quinasas/uso terapéutico , Adenina/efectos adversos , Adenina/análogos & derivados , Adenina/uso terapéutico , Agammaglobulinemia Tirosina Quinasa/antagonistas & inhibidores , Anciano , Anciano de 80 o más Años , Antineoplásicos/efectos adversos , Enfermedades Cardiovasculares/inducido químicamente , Erupciones por Medicamentos/etiología , Resistencia a Antineoplásicos , Femenino , Enfermedades Gastrointestinales/inducido químicamente , Compuestos Heterocíclicos de 4 o más Anillos/efectos adversos , Humanos , Estimación de Kaplan-Meier , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/enzimología , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/mortalidad , Masculino , Persona de Mediana Edad , Piperidinas/efectos adversos , Piperidinas/uso terapéutico , Supervivencia sin Progresión , Inhibidores de Proteínas Quinasas/efectos adversosRESUMEN
OBJECTIVE: To describe chronic lymphocytic leukemia (CLL) treatment patterns and patient outcomes in Latin America. METHODS: This chart review study (NCT02559583; 2008-2015)evaluated time to progression (TTP) and overall survival (OS) outcomes among patients with CLL who initiate done (n = 261) to two (n = 96) lines of therapy (LOT) since diagnosis. Differences in TTP and OS were assessed by Kaplan-Meier analysis, with a log-rank test for statistical significance. Association between therapeutic regimen and risk for disease progression or death was estimated using Cox proportional hazard regression. RESULTS: The most commonly prescribed therapies in both LOTs were chlorambucil-, followed by fludarabine- and cyclophosphamide (C)/CHOP-based therapies. Chlorambucil- and C/CHOP-based therapies were largely prescribed to elderly patients (≥65 years) while fludarabine-based therapy was predominantly used by younger patients (≤65 years). In LOT1, relative to chlorambucil-administered patients, those prescribed fludarabine-based therapies had lower risk of disease progression (hazard ratio [HR] and 95% confidence interval [CI] 0.32 [0.19-0.54]), whereas C/CHOP-prescribed patients had higher risk (HR 95%CI 1.88 [1.17-3.04]). Similar results were observed in LOT2. There was no difference in OS between treatments in both LOTs. DISCUSSION: Novel therapies such as kinase inhibitors were rarely prescribed in LOT1 or LOT2in Latin America. The greater TTP observed forfludarabine-based therapies could be attributed to the fact that fludarabine-based therapies are predominantly administered to young and healthy patients. CONCLUSION: Chlorambucil-based therapy, which has limited benefits, is frequently prescribed in Latin America. Prescribing novel agents for fludarabine-based therapy-ineligible patients with CLL is the need of the hour. Trial registration: ClinicalTrials.gov identifier: NCT02559583.
Asunto(s)
Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/administración & dosificación , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B , Factores de Edad , Anciano , Protocolos de Quimioterapia Combinada Antineoplásica/efectos adversos , Supervivencia sin Enfermedad , Femenino , Humanos , América Latina/epidemiología , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/diagnóstico , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/tratamiento farmacológico , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/mortalidad , Masculino , Persona de Mediana Edad , Factores de Riesgo , Tasa de SupervivenciaRESUMEN
Chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells change their metabolic program between normoxia and hypoxia, possibly affecting cytotoxic drug potency by altering mitochondria-related cell stress responses (MRCSR) including mitophagy, mitochondrial biogenesis, and mitochondrial proteostasis. We evaluated in CLL cells from nine patients, the single and multiple-combined drug potency of arsenic trioxide (ATO), valproic acid (VPA), vincristine (VCR) and MG132 as four pharmacological sensors influencing mitochondrial apoptosis, mitochondrial biogenesis, mitophagy, and mitochondrial proteostasis respectively, under normoxia and hypoxia to force hypoxia-induced metabolic reprogramming (HMR). Untreated cells from all patients remained viable under O2 levels below 0.5% for 72 h. We obtained 21 measures of drug potency and interaction at 50% effect level that we denoted drug potency signature (DPS). Using the comparative DPS between normoxia and hypoxia, two non-supervised classification algorithms discriminated CLL patients with active disease (ADT) and stable disease (NAD) and showed complete consistency with their clinical characteristics. In ADT group under hypoxia, the potency of MG132 was increased, the interaction of ATO + VPA and ATO + VPA + VCR shifted towards antagonism, and ATO + VPA + VCR + MG132 shifted towards synergism, indicating a prominent role of mitochondrial proteostasis. Classification of patients based on DPS, depended on the contrasting response of drugs under hypoxia and normoxia, owing to HMR. Using these drugs as pharmacological sensors, we linked the metabolic arrangement of CLL cells under hypoxia, to potency of drugs targeting MRCSR, and to the clinical features of individual patients, therefore providing new sources of data on disease progression, drug response and risk prognosis.
Asunto(s)
Antineoplásicos/farmacología , Hipoxia/tratamiento farmacológico , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/tratamiento farmacológico , Mitocondrias/efectos de los fármacos , Anciano , Anciano de 80 o más Años , Apoptosis/efectos de los fármacos , Línea Celular Tumoral , Supervivencia Celular/efectos de los fármacos , Progresión de la Enfermedad , Femenino , Humanos , Hipoxia/metabolismo , Hipoxia/patología , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/metabolismo , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/patología , Masculino , Persona de Mediana Edad , Mitocondrias/metabolismo , Mitocondrias/patología , Transducción de Señal/efectos de los fármacosAsunto(s)
Agammaglobulinemia Tirosina Quinasa/antagonistas & inhibidores , Aspergillus fumigatus/inmunología , Candida albicans/inmunología , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/inmunología , Macrófagos/inmunología , Proteínas de Neoplasias/antagonistas & inhibidores , Neutrófilos/inmunología , Inhibidores de Proteínas Quinasas/efectos adversos , Agammaglobulinemia Tirosina Quinasa/inmunología , Humanos , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/tratamiento farmacológico , Macrófagos/patología , Proteínas de Neoplasias/inmunología , Neutrófilos/patología , Inhibidores de Proteínas Quinasas/administración & dosificaciónRESUMEN
Introduction: Although therapeutic choices for patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) were once limited, treatment of this disease has vastly improved in the last decades.Patients and methods: Consecutive CLL patients diagnosed in a single institution were analyzed. Treatment was withheld in persons with CLL Rai stage 0 or 1, until progression and in persons with stages 2-4, with a negative expression of ZAP-70 until progression. Between 1983 and 1991, patients were give chlorambucil and prednisone (CP); after 1991 fludarabine and cyclophosphamide (FC) and after 1998, rituximab and FC (FCR).Results: 98 patients with CLL were identified; 49 were followed for >3 months. 21 persons (43%) did not require treatment nor progressed; 14 received CP, 6 FC, 7 FCR and one rituximab. Median overall survival (OS) has not been reached, being above 247 months; median OS for patients given CP was 115 months, for FC above 132 months and for FCR above 136 months (p > 0.5).Conclusion: CLL seems to be less aggressive in Mexican mestizos than in Caucasians; 43% of patients do not need treatment at all.
Asunto(s)
Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/tratamiento farmacológico , Adulto , Anciano , Anciano de 80 o más Años , Femenino , Humanos , Masculino , México , Persona de Mediana Edad , Adulto JovenRESUMEN
Despite significant therapeutic improvements chronic lymphocytic leukemia (CLL) remains an incurable disease and there is a persistent pursuit of new treatment alternatives. Lurbinectedin, a selective inhibitor of active transcription of protein-coding genes, is currently in phase II/III clinical trials for solid tumors such as small-cell lung cancer (SCLC). In this study, we aimed to evaluate the activity of Lurbinectedin on circulating mononuclear cells from CLL patients and to determine whether Lurbinectedin could affect the cross-talk between B-CLL cells and the tumor microenvironment. We found that Lurbinectedin induced a dose- and time-dependent death in all cell types evaluated, with B cells, monocytes and monocytic myeloid derived suppressor cells (Mo-MDSC) being the most susceptible populations. At sub-apoptotic doses, Lurbinectedin decreased the expression of CCR7 in B-CLL cells and impaired their migration towards CCL19 and CCL21. Furthermore, low concentrations of Lurbinectedin stimulated the synthesis of pro-IL1ß in monocytes and nurse-like cells, without inducing the inflammasome activation. Altogether, these results indicate that Lurbinectedin might have antitumor activity in CLL due to its direct action on leukemic cells in combination with its effects on the tumor microenvironment. Our findings encourage further investigation of Lurbinectedin as a potential therapy for CLL.