RESUMEN
Aim: To evaluate the potential of three benzohydrazones (1-3), four acylhydrazones derived from isoniazid (INH-acylhydrazones) (4-7) and one hydrazone (8) as antituberculosis agents. Materials & methods: Inhibitory and bactericidal activities were determined for the reference Mycobacterium tuberculosis (Mtb) strain and clinical isolates. Cytotoxicity, drug combinations and ethidium bromide accumulation assays were also performed. Results: The tested compounds (1-8) presented excellent antituberculosis activity with surprisingly inhibitory (0.12-250 µg/ml) and bactericidal values, even against multidrug-resistant Mtb clinical isolates. Compounds showed high selectivity index, with values reaching 1833.33, and a limited spectrum of activity. Some of the compounds (2 & 8) are also great inhibitors of bacillus efflux pumps. Conclusion: Benzohydrazones and INH-acylhydrazones may be considered scaffolds for the development of new anti-Mtb drugs.
Asunto(s)
Antituberculosos/farmacología , Hidrazonas/farmacología , Isoniazida/farmacología , Mycobacterium tuberculosis/efectos de los fármacos , Animales , Antituberculosos/síntesis química , Antituberculosos/química , Línea Celular Tumoral , Chlorocebus aethiops , Farmacorresistencia Bacteriana Múltiple/efectos de los fármacos , Etidio/metabolismo , Células HeLa , Humanos , Hidrazonas/síntesis química , Hidrazonas/química , Isoniazida/síntesis química , Isoniazida/química , Pruebas de Sensibilidad Microbiana , Estructura Molecular , Mycobacterium tuberculosis/aislamiento & purificación , Tuberculosis/microbiología , Células VeroRESUMEN
This work describes the synthesis of a series of fatty acid hydrazide derivatives of isoniazid (INH). The compounds were tested against Mycobacterium tuberculosis H37Rv (ATCC 27294) as well as INH-resistant (ATCC 35822 and 1896 HF) and rifampicin-resistant (ATCC 35338) M. tuberculosis strains. The fatty acid derivatives of INH showed high antimycobacterial potency against the studied strains, which is desirable for a pharmaceutical compound, suggesting that the increased lipophilicity of isoniazid plays an important role in its antimycobacterial activity.
Asunto(s)
Antituberculosos/síntesis química , Antituberculosos/farmacología , Ácidos Grasos/química , Isoniazida/análogos & derivados , Isoniazida/farmacología , Mycobacterium tuberculosis/efectos de los fármacos , Antituberculosos/química , Farmacorresistencia Bacteriana/efectos de los fármacos , Isoniazida/síntesis química , Pruebas de Sensibilidad Microbiana , Rifampin/farmacologíaRESUMEN
One of the first approaches undertaken in the quest for antitubercular compounds was that of understanding the mechanism of action of old drugs and proposing chemical modifications or other strategies to improve their activity, generally lost to the mechanisms of resistance developed by Mycobacterium tuberculosis. A leading case was the work carried out on a set of compounds with proven activity on the essential pathway of the synthesis of mycolic acids. As a result, different solutions were presented, improving the activity of those inhibitors or producing novel compounds acting on the same molecular target(s), but avoiding the most common resistance strategies developed by the tubercle bacilli. This review focuses on the activity of those compounds, developed following the completion of the studies on several of the classic antitubercular drugs.
Asunto(s)
Antituberculosos/síntesis química , Mycobacterium tuberculosis/efectos de los fármacos , Ácidos Micólicos/antagonistas & inhibidores , Antituberculosos/farmacología , Diseño de Fármacos , Farmacorresistencia Bacteriana Múltiple/efectos de los fármacos , Etionamida/análogos & derivados , Etionamida/síntesis química , Etionamida/farmacología , Humanos , Isoniazida/análogos & derivados , Isoniazida/síntesis química , Isoniazida/farmacología , Mycobacterium tuberculosis/metabolismo , Ácidos Micólicos/metabolismo , Feniltiourea/análogos & derivados , Feniltiourea/síntesis química , Feniltiourea/farmacología , Relación Estructura-Actividad , Tioacetazona/análogos & derivados , Tioacetazona/síntesis química , Tioacetazona/farmacología , Tuberculosis Pulmonar/tratamiento farmacológico , Tuberculosis Pulmonar/microbiologíaRESUMEN
Nos últimos quinze anos, a tuberculose (TB) ressurgiu tanto em países em desenvolvimento quanto naqueles desenvolvidos. Em 1993, a Organização Mundial da Saúde (OMS) declarou a TB como emergência global de saúde pública. Atualmente, um terço da população mundial está infectada pelo Mycobacterium tuberculosis e mais de 10% destes indivíduos desenvolverão a doença ativa. Em 2006, estimaram-se 9 milhões de novos casos de TB em todo o mundo. No Brasil, aproximadamente 95.000 novos casos são registrados anualmente, com incidência de 50 casos em cada 100.000 habitantes. Tendo em vista o quadro alarmante da TB no mundo e, em especial no Brasil, e considerando os índices elevados de resistência do microrganismo aos fármacos convencionalmente utilizados na terapêutica, há necessidade urgente do desenvolvimento de novos tuberculostáticos. Além disso, a busca por novos alvos de ação se faz necessária, já que os antimicobacterianos utilizados na terapia anti-TB têm como alvo apenas pequeno número de enzimas relacionadas a funções essenciais do microrganismo. A biossíntese bacteriana de ácidos graxos tem despertado atenção especial como alvo atraente no desenvolvimento de novos agentes antibacterianos. Diferenças bioquímicas e funcionais fazem com que as enzimas envolvidas em tal processo sejam alvos potencialmente atraentes para o desenvolvimento de novos agentes antibacterianos/antimicobacterianos. As enoil-acp redutases são enzimas determinantes na etapa de alongamento de ácidos graxos, produtos intermediários na biossíntese dos principais constituintes da parede celular micobacteriana, os ácidos micólicos...