RESUMEN
INTRODUCTION: Nuclear distribution element like-1 (Ndel1) is a cytosolic oligopeptidase, which was suggested as a potential biomarker of aberrant neurodevelopment and early stage of schizophrenia (SCZ). The involvement of Ndel1 in neurite outgrowth, neuronal migration and neurodevelopment was demonstrated. Moreover, Ndel1 cleaves neuropeptides, including the endogenous antipsychotic peptide neurotensin, and lower Ndel1 activity was reported in SCZ patients compared with healthy controls (HCs). Changes in brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and inflammatory cytokines levels were also implicated in SCZ. OBJECTIVE: This preliminary study aimed to investigate the interactions between these immune and neurodevelopmental/neurotrophic biomarkers, namely BDNF and the recently identified SCZ biomarker Ndel1. RESULTS: We observed lower Ndel1 activity and IL-4 levels, and higher BDNF levels, in plasma of SCZ (N = 23) compared with HCs (N = 29). Interestingly, significant correlation between Ndel1 activity and IL-4 levels was observed in SCZ, while no correlation with any other evaluated interleukins (namely IL-2, IL-8, IL-10 and IL-17A) or BDNF levels was noticed. CONCLUSION: Although this hypothesis needs to be further explored for a better understanding of the mechanisms by which these altered pathways are associated to each other in SCZ, we suggest that Ndel1 and the inflammatory marker IL-4 are directly correlated.
Asunto(s)
Antipsicóticos , Neuropéptidos , Esquizofrenia , Antipsicóticos/uso terapéutico , Biomarcadores , Factor Neurotrófico Derivado del Encéfalo , Citocinas , Humanos , Interleucina-10/uso terapéutico , Interleucina-17/uso terapéutico , Interleucina-2/uso terapéutico , Interleucina-4/uso terapéutico , Interleucina-8/uso terapéutico , Neurotensina/uso terapéutico , Péptidos/uso terapéutico , Esquizofrenia/tratamiento farmacológicoRESUMEN
BACKGROUND: Although combined antiretroviral therapy (cART) has decreased the mortality associated with HIV infection, complete immune reconstitution is not achieved despite viral suppression. Alterations of CD8+ T cells and some of their subpopulations, such as interleukin (IL)-17-producing cells, are evidenced in treated individuals and are associated with systemic inflammation and adverse disease outcomes. We sought to evaluate if different CD8+ T cell subsets are differentially normalized during a clinical follow-up of people living with HIV (PLWH) receiving suppressive cART. METHODS: We explored the changes in the frequencies, activation/exhaustion phenotypes (HLA-DR, CD38, PD-1, and TIM-3), and function (total and HIV-specific cells expressing CD107a, perforin, granzyme B, interferon [IFN]-γ and IL-17) of CD8+ T cells from early-treated PLWH receiving cART in a 1-year follow-up, using a multidimensional flow cytometry approach. RESULTS: Despite continuous cART-induced viral suppression and recovery of CD4+ T cells, after a 1-year follow-up, the CD8+ T cell counts, CD4:CD8 ratio, PD-1 expression, and IL-17 production by CD8+ T cells exhibited incomplete normalization compared with seronegative controls. However, the proportion of CD8+ T cells with an exhausted phenotype (co-expressing PD-1 andTIM-3), and cells co-expressing cytotoxic molecules (Perforin and Granzyme B), reached normalization. CONCLUSIONS: Although suppressive cART achieves normalization of CD4+ T cell counts, only particular subsets of CD8+ T cells are more rapidly normalized in PLWH receiving cART, which could be routinely used as biomarkers for therapy efficiency in these patients.
Asunto(s)
Infecciones por VIH , Linfocitos T CD8-positivos , Granzimas/metabolismo , Granzimas/uso terapéutico , Humanos , Interleucina-17/metabolismo , Interleucina-17/uso terapéutico , Perforina/metabolismo , Perforina/uso terapéutico , Receptor de Muerte Celular Programada 1/metabolismo , Receptor de Muerte Celular Programada 1/uso terapéutico , Subgrupos de Linfocitos TRESUMEN
La fibrosis pulmonar a causa del metotrexato es un efecto adverso infrecuente, observado principalmente en los pacientes con artritis reumatoide, aunque también se vio, de manera escasa, en el tratamiento de la psoriasis. Se presenta el caso de un paciente con psoriasis que desarrolló fibrosis pulmonar por metotrexato.
Pulmonary fibrosis due to methotrexate is an infrequent adverse event, observed mainly in patients with rheumatoid arthritis, although it has also been poorly described in the treatment of psoriasis. We present the case of a patient with psoriasis who developed pulmonary fibrosis due to methotrexate.
Asunto(s)
Humanos , Masculino , Anciano , Psoriasis/tratamiento farmacológico , Fibrosis Pulmonar/inducido químicamente , Metotrexato/efectos adversos , Fármacos Dermatológicos/efectos adversos , Fototerapia , Fibrosis Pulmonar/diagnóstico por imagen , Tomografía Computarizada por Rayos X , Interleucina-17/uso terapéutico , Adalimumab/uso terapéutico , Inhibidores de Interleucina/uso terapéutico , Antiinflamatorios/uso terapéuticoRESUMEN
La manipulación del sistema inmune utilizando inmunoterapias para desencadenar respuestas anti-tumorales ha revolucionado el tratamiento de una variedad de cánceres, sin embargo, pocos pacientes se benefician de las terapias desarrolladas hasta el momento. Por este motivo, es necesario identificar nuevos blancos terapéuticos en la inmunidad anti-tumoral. En nuestro grupo demostramos que TMEM176B es un canal catiónico intracelular con capacidades inmunorreguladoras, y que la deleción génica de Tmem176bo su bloqueo farmacológico con el compuesto BayK8644, ocasiona una sobre-activación del inflamasoma, que favorece el rechazo de tumores trasplantables y mejora el efecto anti-tumoral de las terapias de bloqueo de puntos de control. A su vez, evidenciamos que la deleción génica de Tmem176b induce la acumulación de linfocitos Th17en el ganglio linfático drenante del tumor y el rechazo tumoral mediado por IL-17, cuya expresión por linfocitos T CD4+se ha asociado a la respuesta clínica al bloqueo de PD-1, en pacientes portadores de melanoma metastásico. Por otro lado, en mi tesina de grado demostramos que los tumores de ratones Tmem176b-/-presentan una mayor expresión y actividad enzimática de indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO1) respecto a ratones WT. IDO1 es una enzima capaz de degradar el triptófano por la vía de la quinurenina, y se ha identificado como un mecanismo contra-regulador relevante desencadenado durante las inmunoterapias anti-tumorales. Esto nos llevó a plantear la hipótesis de que la sobre-activación del inflamasoma, dada por la inhibición de TMEM176B, genera respuesta anti-tumoral a través de la activación de linfocitos Th17, pero que podrían existir mecanismos contra-reguladores mediados por IDO1 a nivel tumoral que pueden disminuir este efecto. Teniendo esta hipótesis en mente, nos planteamos como objetivos,por un lado, evaluar el rol de la IL-17 durante las terapias anti-tumorales basadas en la sobre-activación del inflamasoma y el bloqueo de puntos de control inmunológico, y por otro, estudiar la relevancia de los mecanismos contra-reguladores mediados por IDO1 durante la respuesta anti-tumoral generada por la sobre-activación del inflamasoma. En lo que refiere al primer objetivo, demostramos que durante el tratamiento con anti-PD-1, los animales Il-17a-/-presentan una mejor respuesta anti-tumoral, con una mayor sobrevida que los animales WT. Sin embargo, al evaluar estos parámetros en ratones tratados con anti-PD-1 en combinación con BayK8644, observamos que los animales con la deleción génica de Il-17aresponden peor al tratamiento, presentando una sobrevida significativamente menor que los animales WT. Estos resultados parecen indicar que en ausencia de la sobre-activación del inflamasoma mediada por el BayK8644, prevalecen los efectos pro-tumorales de la IL-17, siendo de esta forma perjudicial para el tratamiento con anti-PD-1. En contraste, en un contexto de sobre-activación del inflamasoma, la IL-17 parecería tener un efecto anti-tumoral, relevante para favorecer los efectos de la terapia con anti-PD-1. Respecto al segundo objetivo, evidenciamos que, al igual que como sucede para los animalesTmem176b-/-, los ratones con tumor trasplantado, tratados con BayK8644 presentan un aumento significativo en la expresión y actividad de IDO1a nivel tumoral, respecto a los animales tratados con vehículo. Además, identificamos a las células tumorales como las principales productoras de IDO1 a nivel tumoral, y demostramos que esta población celular es la única que presenta una expresión de IDO1 significativamente mayor en los animales Tmem176b-/-y tratados con BayK8644, respecto a su grupo control. En línea con estos resultados, observamos que la expresión basal de IDO1 a nivel de la célula tumoral parece ser necesaria para la expresión aumentada de IDO1 en los tumores de los animales Tmem176b-/-. Adicionalmente, evidenciamos que el infiltrado de células T CD8+a nivel tumoral se correlaciona de forma positiva con la expresión de IDO1 en células tumorales de animales tratados con BayK8644 o vehículo, pero no con la expresión de esta enzima en las células no tumorales. Además, demostramos que el aumento en la expresión de IDO1 en los tumores de ratones tratados con BayK8644 es dependiente de las células T CD8+, ya que su depleción in vivo lleva a una disminución en los niveles de expresión de esta enzima a nivel tumoral. Estos resultados demuestran que la sobre-activación del inflamasoma, mediada por la deleción génica de Tmem176bo por su inhibición farmacológica con BayK8644, genera un aumento en la expresión y actividad de IDO1 a nivel de la célula tumoral, constituyendo un mecanismo contra-regulador relevante, dependiente de células T CD8+
Asunto(s)
Humanos , Interleucina-17/uso terapéutico , Inmunoterapia , Neoplasias/terapiaRESUMEN
Introdução: A psoriase e uma doenca inflamatoria sistemica cronica com manifestacoes frequentemente cutaneas, ungueais e articulares, cursando normalmente de forma remitente e recorrente. Com distribuicao similar entre os sexos e ocorrencia mais frequente entre a terceira e quarta decadas de vida, sua prevalencia no Brasil e estimada entre 1,31% a 2,5%. No SUS, os pacientes possuem garantia de acesso aos tratamentos preconizados em diretrizes terapeuticas, onde o tratamento e iniciado com farmacos por via topica, seguidos de outras opcoes como a fototerapia, medicamentos por via oral e injetaveis de acordo com a gravidade. Os fármacos sistemicos indicados em primeira linha incluem o metotrexato, acitretina e ciclosporina. Em caso de falha destes medicamentos, estao disponiveis outros, quatro biologicos, sendo dois da classe dos anti-TNF (adalimumabe e etanercepte) e dois medicamentos anti-interleucinas, um da classe dos anti-IL12/23 (ustequinumabe) e outro da classe dos anti-IL17 (secuquinumabe). PERGUNTA: O uso de ixequizumabe e eficaz, seguro e custo-efetivo para a segunda etapa de tratamento biologico de pacientes adultos com psoriase em placas moderada a grave, quando comparado as terapias sistemicas biologicas aprovadas pela Conitec nessa etapa de tratamento (ustequinumabe e secuquinumabe)? TECNOLOGIA: Ixequizumabe. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Com uso de meta-analise em rede, uma revisao sistematica da Colaboracao Cochrane teve o objetivo de comparar e hierarquizar os agentes sistêmicos convencionais e biologicos para pacientes com psoriase moderada a grave de acordo com sua eficacia e seguranca. Apos buscas amplas, a revisao incluiu 140 estudos avaliando 19 diferentes tratamentos com um total de 51.749 participantes randomizados e idade media de 45 anos. Todos os resultados (exceto dois estudos) foram limitados a fase de inducao (de 8 a 24 semanas apos a randomizacao). Problemas com o cegamento dos pacientes e envolvidos (performance) e dos avaliadores foram os riscos mais frequentemente identificados. Dentre outros riscos, ressalta-se que a maioria dos estudos declarou financiamento por uma empresa farmaceutica e 22 estudos nao relataram a fonte de financiamento. No desfecho de PASI 90, o resultado da meta-analise em rede destaca que ambos os medicamentos anti-IL17 (ixequizumabe e secuquinumabe) foram significativamente mais efetivos que o ustequinumabe e o adalimumabe. No desfecho do PASI 75 a classe de medicamentos anti-IL17 tambem foi associada a uma maior probabilidade de atingi-lo em comparacao as outras classes. Em relação ao desfecho de eventos adversos graves (EAG), os medicamentos infliximabe, ixequizumabe e secuquinumabe apresentaram maior risco de EAG do que o metotrexato. Associacoes estatisticamente significativas foram encontradas demonstrando que os anti-IL17 apresentam maior risco de eventos adversos em geral em comparacao aos anti-IL23 e anti-IL12/23. O nível de certeza das evidencias de efetividade do ixequizumabe foi considerado moderado (com reducoes devido a inconsistencias) e no desfecho de eventos adversos graves foi considerado moderado (com reducoes devido a imprecisao). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Considerando que a "analise de custo por resposta" enviada pelo demandante carece do rigor metodologico das avaliacoes economicas completas, foi elaborado um novo modelo de custo-efetividade contemplando todas as opcoes disponiveis no SUS e em analise pela Conitec para o tratamento da psoriase moderada a grave. Seguindo a proposta do modelo bastante difundido e concebido por pesquisadores da Universidade de York, foi construido um modelo de arvore de decisao (periodo de inducao) acoplado a um modelo de Markov (periodo de manutencao), buscando analisar os custos e consequencias em termos de anos de vida ajustados pela qualidade (QALY) com as seguintes estrategias de tratamento: ixequizumabe; secuquinumabe; ustequinumabe; risanquizumabe; adalimumabe e infliximabe. Com os resultados do modelo, a partir da analise da fronteira de eficiencia, observa-se a dominancia (efetividade menor e maior custo) dos tratamentos com infliximabe (dominância simples) e secuquinumabe (dominancia estendida) pelos tratamentos com adalimumabe, ustequinumabe e ixequizumabe. O tratamento com risanquizumabe apresenta um valor de efetividade limitrofe com o ixequizumabe, contudo, a um custo muito superior. Ao realizar a analise de limiar por meio da abordagem da fronteira de eficiencia, observa-se que seria necessario que o preco dos medicamentos secuquinumabe, ixequizumabe e risanquizumabe tivessem uma reducao de preco de pelo menos 10,74%, 9,08% e 55,09%, respectivamente, para serem considerados custo-efetivos. Na curva de aceitabilidade de acordo com o escalonamento progressivo da disposicao a pagar, os tratamentos com maior probabilidade de serem custoefetivos foram o adalimumabe, seguido do ustequinumabe e, por fim, o ixequizumabe. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante encaminhou uma analise de impacto orcamentario que, apos analise critica, considerou-se um modelo adequado e coerente com discussoes anteriores na Conitec. Todavia, alguns de seus dados foram revisados e atualizados resultando em novos valores de impacto. Em sua versao original, o demandante apresentava uma economia de R$ 14.322.953,00. Contudo, apos as atualizacoes dos custos e da taxa de falha ao adalimumabe descritas, estima-se um impacto incremental de R$ 4.052.249,89 ao longo de cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas no horizonte sete potenciais tecnologias para pacientes adultos com psoriase moderada a grave, apos falha da primeira etapa da segunda linha de tratamento: apremislate, bimequizumabe, BMS-986165, brodalumabe, guselcumabe, miriquizumabe e piclidenoson. CONSIDERAÇÕES: A partir das estimativas de efetividade comparativa disponiveis por meio de meta-analises em rede, e possivel observar que o ixequizumabe e o secuquinumabe foramsignificativamente mais efetivos que o ustequinumabe e o adalimumabe. Em relacao a seguranca, observam-se associacoes estatisticamente significativas de que os anti-IL17 apresentam maior risco de eventos adversos em geral em comparacao aos anti-IL23 e anti- IL12/23. O nivel de certeza das evidencias de efetividade foi considerado moderado tanto nos desfechos de efetividade e seguranca para o ixequizumabe. Na curva de aceitabilidade de acordo com a disposicao a pagar, os tratamentos com maior probabilidade de serem custoefetivos foram o adalimumabe, seguido do ustequinumabe e, por fim, o ixequizumabe. Por meio de uma reducao plausivel de preco, e possivel que o ixequizumabe apresente um perfil de custoefetividade semelhante aos tratamentos mais eficientes disponiveis no SUS. Apos as atualizacoes do modelo de impacto orcamentario encaminhado, estima-se um impacto incremental de R$ 4.052.249,89 ao longo de cinco anos com a incorporacao do ixequizumabe ao SUS. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Pelo exposto, a CONITEC, em sua 85a reuniao ordinaria, no dia 04 de fevereiro de 2020, recomendou a nao incorporacao no SUS do ixequizumabe para o tratamento de pacientes adultos com psoriase moderada a grave, que tenham apresentado falha terapeutica, contraindicacao ou intolerancia ao adalimumabe. Considerou-se que, apesar do ixequizumabe estar associado a beneficios incrementais em termos de efetividade no tratamento da condicao clinica em analise, sua eficiencia (custo-efetividade) e inferior aos tratamentos ja disponiveis no SUS com base no preco proposto pelo fabricante. A materia foi disponibilizada em consulta publica. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 142 contribuicoes tecnico-cientificas e 280 contribuicoes de experiencia ou opiniao, sendo a maioria discordante da recomendacao preliminar da CONITEC. Apos analise do texto das contribuicoes, foram identificados pontos como necessidade de mais alternativas terapeuticas ou mecanismos de acao, superioridade dentre os tratamentos disponiveis, assim como foram apresentados novas propostas de preco e limitacoes da analise preliminar. O laboratorio fabricante ofereceu uma nova proposta de preco equivalente a reducao de 2,7% do preco proposto inicialmente. No modelo atualizado, apresenta-se como uma opcao mais custo-efetiva que o secuquinumabe, porem, menos custo-efetiva que o tratamento com a tecnologia também em analise risanquizumabe. Um novo modelo de impacto orcamentario tambem foi apresentado indicando uma reducao de gastos de ate R$ 37.955.681,00 ao longo dos 5 anos na ocasiao de incorporacao na mesma linha e indicacao do secuquinumabe. Apos apreciacao das contribuicoes encaminhadas pela Consulta Publica, incluindo o destaque para a superioridade em relacao ao adalimumabe e ustequinumabe, limitacoes dos modelos apresentados, experiencias profissionais e pessoais com o tratamento e as novas propostas de preco, o plenario da Conitec entendeu que nao houve argumentacao suficiente para alterar a recomendacao inicial desfavoravel a incorporacao, em relacao ao nivel de eficiencia do tratamento em analise (custo-efetividade), no contexto proposto no SUS. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da Conitec, presentes na 89a reuniao ordinaria, no dia 6 de agosto de 2020, deliberaram, por unanimidade, recomendar a nao incorporacao no SUS do ixequizumabe para o tratamento de pacientes adultos com psoriase moderada a grave, que tenham apresentado falha terapeutica, contraindicacao ou intolerancia ao adalimumabe. DECISÃO: Nao incorporar o ixequizumabe para tratamento de pacientes adultos com psoríase moderada a grave, que tenham apresentado falha terapeutica, contraindicacao ou intolerância ao adalimumabe, no ambito do Sistema Unico de Saude - SUS, conforme Portaria no 27, publicada no Diario Oficial da Uniao no 160, secao 1, pagina 117, em 20 de agosto de 2020.
Asunto(s)
Humanos , Psoriasis/tratamiento farmacológico , Interleucina-17/uso terapéutico , Adalimumab/efectos adversos , Ustekinumab/uso terapéutico , Evaluación de la Tecnología Biomédica , Sistema Único de Salud , Brasil , Análisis Costo-Beneficio/economíaRESUMEN
O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 17 artigos e 18 protocolos.
Asunto(s)
Humanos , Neumonía Viral/tratamiento farmacológico , Infecciones por Coronavirus/tratamiento farmacológico , Betacoronavirus/efectos de los fármacos , Evaluación de la Tecnología Biomédica , Inmunoglobulinas/uso terapéutico , Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina/uso terapéutico , Vacuna BCG/uso terapéutico , Efecto de Cohortes , Cloroquina/uso terapéutico , Corticoesteroides/uso terapéutico , Azitromicina/uso terapéutico , Ritonavir/uso terapéutico , Interleucina-17/uso terapéutico , Combinación de Medicamentos , Oseltamivir/uso terapéutico , Lopinavir/uso terapéutico , Hidroxicloroquina/uso terapéuticoRESUMEN
The aim of this study was to observe the effect of interleukin (IL)-17 on early immune response and inflammation in the lungs of respiratory syncytial virus (RSV)-infected mice. Specific pathogen-free BALB/c mice were randomly assigned to control, RSV-infected, RSV-infected with phosphate-buffered saline, and RSV-infected + IL-17 intervention groups. The RSV infection model was set up by nasal mucosa immunization. The intervention group was provided with restructured IL-17 (intranasal). The viral load and cytokine concentrations in the lung tissues and broncho-alveolar lavage fluid (BALF) were determined by real-time-polymerase chain reaction and enzyme-linked immunosorbent assay. RSV caused acute lung inflammation in mice with a significantly higher number of neutrophils and cytokines such as interferon-gamma (IFN-γ), IL-1ß, IL-6, and G-CSF in the BALF than that in the control group. IL-17 intervention led to a significant increase in the number of neutrophilic granulocytes in the BALF. Alternately, IL-17 intervention led to a significant decrease in the IFN-γ concentration and a significant increase in the IL-1ß, IL-6 and G-CSF levels in the BALF. IL-17 induced a reduction in the viral load and an increase in the survival rate of mice on the third day of infection. IL- 17 mucosal immunity enhances the removal of RSV and strengthens the immune defense by promoting neutrophil migration and reducing the IFN-γ levels in mouse lungs.
Asunto(s)
Interferón gamma/metabolismo , Interleucina-17/uso terapéutico , Neutrófilos/citología , Neutrófilos/efectos de los fármacos , Infecciones por Virus Sincitial Respiratorio/tratamiento farmacológico , Virus Sincitiales Respiratorios/efectos de los fármacos , Virus Sincitiales Respiratorios/patogenicidad , Animales , Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos/metabolismo , Interleucina-6/metabolismo , Pulmón/virología , Masculino , Ratones , Ratones Endogámicos ICR , Neutrófilos/metabolismo , Infecciones por Virus Sincitial Respiratorio/metabolismoRESUMEN
IL-17 is an important cytokine in the physiopathology of rheumatoid arthritis (RA). However, its participation in the genesis of nociception during RA remains undetermined. In this study, we evaluated the role of IL-17 in the genesis of articular nociception in a model of antigen (mBSA)-induced arthritis. We found that mBSA challenge in the femur-tibial joint of immunized mice induced a dose- and time-dependent mechanical hypernociception. The local IL-17 concentration within the mBSA-injected joints increased significantly over time. Moreover, co-treatment of mBSA challenged mice with an antibody against IL-17 inhibited hypernociception and neutrophil recruitment. In agreement, intraarticular injection of IL-17 induced hypernociception and neutrophil migration, which were reduced by the pre-treatment with fucoidin, a leukocyte adhesion inhibitor. The hypernociceptive effect of IL-17 was also reduced in TNFR1(-/-) mice and by pre-treatment with infliximab (anti-TNF antibody), a CXCR1/2 antagonist or by an IL-1 receptor antagonist. Consistent with these findings, we found that IL-17 injection into joints increased the production of TNF-alpha, IL-1beta and CXCL1/KC. Treatment with doxycycline (non-specific MMPs inhibitor), bosentan (ET(A)/ET(B) antagonist), indomethacin (COX inhibitor) or guanethidine (sympathetic blocker) inhibited IL-17-induced hypernociception. IL-17 injection also increased PGE(2) production, MMP-9 activity and COX-2, MMP-9 and PPET-1 mRNA expression in synovial membrane. These results suggest that IL-17 is a novel pro-nociceptive cytokine in mBSA-induced arthritis, whose effect depends on both neutrophil migration and various pro-inflammatory mediators, as TNF-alpha, IL-1beta, CXCR1/2 chemokines ligands, MMPs, endothelins, prostaglandins and sympathetic amines. Therefore, it is reasonable to propose IL-17 targeting therapies to control this important RA symptom.