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UNLABELLED: Melanocortin receptors (MC3/4R) mediate most of the metabolic and cardiovascular actions of leptin. AIM: Here, we tested if MC4R also contributes to leptin's effects on respiratory function. METHODS: After control measurements, male Holtzman rats received daily microinjections of leptin, SHU9119 (MC3/4R antagonist) or SHU9119 combined with leptin infused into the brain lateral ventricle for 7 days. On the 6th day of treatment, tidal volume (VT ), respiratory frequency (fR ) and pulmonary ventilation (VE ) were measured by whole-body plethysmography during normocapnia or hypercapnia (7% CO2 ). Baseline mean arterial pressure (MAP), heart rate (HR) and metabolic rate were also measured. VE , VT and fR were also measured in mice with leptin receptor deletion in the entire central nervous system (LepR/Nestin-cre) or only in proopiomelanocortin neurones (LepR/POMC-cre) and in MC4R knockout (MC4R(-/-) ) and wild-type mice. RESULTS: Leptin (5 µg day(-1) ) reduced body weight (~17%) and increased ventilatory response to hypercapnia, whereas SHU9119 (0.6 nmol day(-1) ) increased body weight (~18%) and reduced ventilatory responses compared with control-PBS group (Lep: 2119 ± 90 mL min(-1)  kg(-1) and SHU9119: 997 ± 67 mL min(-1)  kg(-1) , vs. PBS: 1379 ± 91 mL min(-1)  kg(-1) ). MAP increased after leptin treatment (130 ± 2 mmHg) compared to PBS (106 ± 3 mmHg) or SHU9119 alone (109 ± 3 mmHg). SHU9119 prevented the effects of leptin on body weight, MAP (102 ± 3 mmHg) and ventilatory response to hypercapnia (1391 ± 137 mL min(-1)  kg(-1) ). The ventilatory response to hypercapnia was attenuated in the LepR/Nestin-cre, LepR/POMC-cre and MC4R(-/-) mice. CONCLUSION: These results suggest that central MC4R mediate the effects of leptin on respiratory response to hypercapnia.

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Cabergoline or bromocriptine were administered orally to 60 bitches at doses of 5 microg/kg and 15 microg/kg daily, respectively, for two to 45 days for the treatment of pseudopregnancy or for oestrus induction. Seven of the dogs which received cabergoline for more than 14 days developed coat colour changes from the second week of administration to the next coat shedding. Of these, fawn-coloured bitches developed a yellowish coat colour while Argentine boar hounds became black spotted, mainly on their extremities. In previous untreated oestrous periods, these bitches had shown no coat colour changes. It is concluded that a colour shift in certain haircoats of particular breeds could be mediated through the inhibition of the secretion of melanocyte-stimulating hormone by the administration of the dopaminergic agonist cabergoline for more than two weeks. Transient coat colour changes should be considered a possible side effect when planning long-term treatment with dopaminergic agonists in dogs.

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It is well established that melanocortic peptides, such as melanocyte-stimulating hormone (MSH) and adrenocorticotropin, induce grooming behavior. The MC3 and MC4 receptors are the MC receptors which are most abundantly expressed in the brain. gamma-MSH, a peptide with preference to the MC3 receptor, however, does not induce grooming. Recent studies have shown that MC4 receptor antagonists are very effective in inhibiting alpha-MSH induced grooming. These data have indicated that grooming behavior in rodents may be mediated by the MC4 receptor. In this study we investigated if the recently developed MC1 receptor selective agonist MS05 was able to induce grooming in comparison with alpha-MSH. The results show that MS05 is effective in inducing grooming after either intracerebroventricular or ventral tegmental area administration in rats. Central administration of either MS05 or alpha-MSH besides grooming also induced stretching, yawning, rearing and locomotion. The results indicate that the earlier hypothesis that the MC4 receptor is the main mediator of grooming behavior has to be modified. Moreover, as this behaviour does not pharmacologically correlate to the profile of any of the five cloned MC receptors, we suggest that alpha-MSH induced grooming may not primarily be mediated by any of these receptors.

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The discovery that the dilute gene encodes a class V myosin led to the hypothesis that this molecular motor is involved in melanosome transport and/or dendrite outgrowth in mammalian melanocytes. The present studies were undertaken to gain insight into the subcellular distribution of myosin-V in the melanoma cell line B16-F10, which is wild-type for the dilute gene. Immunofluorescence studies showed some degree of superimposed labeling of myosin-V with melanosomes that predominated at the cell periphery. A subcellular fraction highly enriched in melanosomes was also enriched in myosin-V based on Western blot analysis. Immunoelectron microscopy showed myosin-V labeling associated with melanosomes and other organelles. The stimulation of B16 cells with the alpha-melanocyte-stimulating hormone led to a significant increase in myosin-V expression. This is the first evidence that a cAMP signaling pathway might regulate the dilute gene expression. Immunofluorescence also showed an intense labeling of myosin-V independent of melanosomes that was observed within the dendrites and at the perinuclear region. Although the results presented herein are consistent with the hypothesis that myosin-V might act as a motor for melanosome translocation, they also suggest a broader cytoplasmic function for myosin-V, acting on other types of organelles or in cytoskeletal dynamics.

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Se obtuvo un anticuerpo específico contra alfa-MSH, conjugado el péptido con albúmina por medio del reactivo de carbodiimida. En este trabajo se establecen los efectos del bloqueo de alfa-MSH por su antisuero específico, en dos modelos fisiológicos: 1) bloqueio del pico sérico de alfa-MSH que se produce en el día 30 en ratas prepúberes y estaría relacionado con la apertura vaginal (AV). 2) el efecto del bloqueo in vitro de alfa-MSH (en eminencia media (EM) de animales en la mañana del proestro) sobre la liberación de LH-RH. La administración del antisuero a través de infusión cocntinua a ratas, desde el día 28 PN al 32 PN retrasa el tiempo de apertura vaginal. El bloqueo de alfa-MSH in vitro a nivel del sistema nervioso central, induce un incremento dosis-dependiente en la liberación de LH-RH al medio de incubación. Estos datos sugerirían que alfa-MSH podría actuar a través de dos vías en los mecanismos regulatorios de la reproducción, uno a nivel periférico y otro, central. En ratas hembras prepúberes, el pico sérico de alfa-MSH que ocurre el día 30, podria participar en la activación de la cadena de eventos, que culminan en la pubertad (nivel periférico). Alfa-MSH a nivel del sistema nervioso central en la rata hembra adulta, ejercería un efecto inhibidor directamente o como modulador de las terminales de EM, influenciando la liberacción de LH-RH (nivel central) (AU)

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Se obtuvo un anticuerpo específico contra alfa-MSH, conjugado el péptido con albúmina por medio del reactivo de carbodiimida. En este trabajo se establecen los efectos del bloqueo de alfa-MSH por su antisuero específico, en dos modelos fisiológicos: 1) bloqueio del pico sérico de alfa-MSH que se produce en el día 30 en ratas prepúberes y estaría relacionado con la apertura vaginal (AV). 2) el efecto del bloqueo in vitro de alfa-MSH (en eminencia media (EM) de animales en la mañana del proestro) sobre la liberación de LH-RH. La administración del antisuero a través de infusión cocntinua a ratas, desde el día 28 PN al 32 PN retrasa el tiempo de apertura vaginal. El bloqueo de alfa-MSH in vitro a nivel del sistema nervioso central, induce un incremento dosis-dependiente en la liberación de LH-RH al medio de incubación. Estos datos sugerirían que alfa-MSH podría actuar a través de dos vías en los mecanismos regulatorios de la reproducción, uno a nivel periférico y otro, central. En ratas hembras prepúberes, el pico sérico de alfa-MSH que ocurre el día 30, podria participar en la activación de la cadena de eventos, que culminan en la pubertad (nivel periférico). Alfa-MSH a nivel del sistema nervioso central en la rata hembra adulta, ejercería un efecto inhibidor directamente o como modulador de las terminales de EM, influenciando la liberacción de LH-RH (nivel central)

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The present study examines the effect of MSH/ACTH 4-10 on delayed response performance (DRP) in a two choice version of the Hunter paradigm incorporating the Honzik opaque door modification. DRP was measured in male, Long-Evans rats after administration (IP) of various doses of MSH/ACTH 4-10 or control when animals were young (3 months) and aged (30 months) and aged (30 months). Between MSH/ACTH dose response observations animals received a variety of psychoactive agents of various classes prior to DRP assessment. In addition, DRP was assessed once per month, without drug, from ages 10 to 30 months. MSH/ACTH 4-10, at a dose of 95 ug/kg, significantly enhanced retention of a visual stimulus, while larger doses of MSH/ACTH 4-10 impaired delayed response performance in animals when young. Reversal of anticholinergic-induced DRP impairments by physostigmine and MSH/ACTH 4-10, but not strychnine or methylphenidate, suggests that the effect of MSH/ACTH 4-10 on DRP is specific and may be mediated by enhancement of the cholinergic system(s) in the CNS. Animals began to demonstrate significant impairment in DRP, at longer delays, at the age of 23 months. While confounds such as changes in sensory acuity, motor performance and food preference cannot be totally ignored, the assessment of performance at shorter delay periods served as a control for these problems. No significant age-related changes in DRP at shorter periods of delay were found, indicating that perception and motor capabilities played little role in age-related DRP alterations. Trend analysis revealed that animals demonstrate significant linear and quadratic MSH/ACTH 4-10 dose responses which appear as an inverted "U" in the Hunter paradigm when young. As animals age, this dose response becomes a purely positive linear relationship. Thus, the age-induced decrease in acetylcholine (ACh) levels, and hence MSH/ACTH peptide-induced release, may result in the change in MSH/ACTH dose response profiles. These findings may have clinical implications in the treatment of age-induced or Alzheimer's related cognitive pathologies, which are of cholinergic etiology.

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Efecto de alfa-MSH en la liberación de LH. Para obtener información sobre le posible mecanismo por el cual alfa-MSH modifica la secreción de gonadotrofinas se realizó el presente trabajo. El efecto del péptido sobre los niveles séricos de LH fue estudiados en varios modelos experimentales. La infusión de alfa-MSH en diestro 2 tarde induce al día siguiente una elevación en los niveles séricos de LH a las 18 h y en la mañana del estro las ratas así tratadas tienen un número mayor de óvulos que las ratas que recibieron solución fisiológica. Además cuando el péptido se administra en ratas ovariectomizadas crónicas que reciben benzoato de estradiol más dosis de 40 ug de porgesterona (P), ésta incrementa los niveles de LH al igual que los de P. Ha sido demostrado que la ovariectomía y adrenalectomía en la tarde del proestro bloques el pico de LH en suero, sin embargo la inyección de alfa-MSH momentos antes de la operación permite que este pico se produzca. Cuando se miden los niveles de P séricas en estos animales se observa que permanecen por más tiempo en suero cuando se los compara con los animales que han recibido solución fisiológica. Por otro lado cuando alfa-MSH se infunde en ratas crónicamente ovariectomizadas que han recibido dosis muy bajas de benzoato de estradiol, que de por sí solas disminuyen los niveles de LH en el péptido puede disminuirlos aún más, y cuando se miden los niveles de P éstos han aumentado. Finalmente, alfa-MSH no modifica los niveles de LH en el día del diestro. Los resultados recién comentados demuestran que alfa-MSH influencia la liberación de LH como consecuencia de la modificación de la liberación y/o degradación de P. Esta P sería la responsable de la modificación de los niveles de LH en suero, teniendo un efecto estimulatorio o inhibitorio sobre la liberación de LH dependiendo del tiempo en que permanece alta en suero

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Efecto de alfa-MSH en la liberación de LH. Para obtener información sobre le posible mecanismo por el cual alfa-MSH modifica la secreción de gonadotrofinas se realizó el presente trabajo. El efecto del péptido sobre los niveles séricos de LH fue estudiados en varios modelos experimentales. La infusión de alfa-MSH en diestro 2 tarde induce al día siguiente una elevación en los niveles séricos de LH a las 18 h y en la mañana del estro las ratas así tratadas tienen un número mayor de óvulos que las ratas que recibieron solución fisiológica. Además cuando el péptido se administra en ratas ovariectomizadas crónicas que reciben benzoato de estradiol más dosis de 40 ug de porgesterona (P), ésta incrementa los niveles de LH al igual que los de P. Ha sido demostrado que la ovariectomía y adrenalectomía en la tarde del proestro bloques el pico de LH en suero, sin embargo la inyección de alfa-MSH momentos antes de la operación permite que este pico se produzca. Cuando se miden los niveles de P séricas en estos animales se observa que permanecen por más tiempo en suero cuando se los compara con los animales que han recibido solución fisiológica. Por otro lado cuando alfa-MSH se infunde en ratas crónicamente ovariectomizadas que han recibido dosis muy bajas de benzoato de estradiol, que de por sí solas disminuyen los niveles de LH en el péptido puede disminuirlos aún más, y cuando se miden los niveles de P éstos han aumentado. Finalmente, alfa-MSH no modifica los niveles de LH en el día del diestro. Los resultados recién comentados demuestran que alfa-MSH influencia la liberación de LH como consecuencia de la modificación de la liberación y/o degradación de P. Esta P sería la responsable de la modificación de los niveles de LH en suero, teniendo un efecto estimulatorio o inhibitorio sobre la liberación de LH dependiendo del tiempo en que permanece alta en suero (AU)

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The aim of the present study was to determine the effect of alpha-MSH on serum LH in order to obtain some clues about the possible, mechanism by which the peptide modifies gonadotropin secretion. Intact female rats treated with alpha-MSH on diestrus 2 afternoon exhibited an increase in serum LH levels at 18 hr on proestrus and an elevated number of ova per rat the day of estrus when compared with saline-treated controls. Moreover, the peptide administered in chronically ovariectomized (CHR-OVX) rats treated with estradiol benzoate (EB) plus low doses of progesterone (P), increased LH in serum as well as P serum levels when compared with levels in CHR-OVX animals treated with EB plus P and saline solution instead of alpha-MSH. It has been shown that LH release is blocked by OVX and adrenalectomy (ADX) on the afternoon of proestrus; this blockade was reversed by an injection of alpha-MSH at the time of the operation. Measurements of P in ADX-OVX animals treated with alpha-MSH showed that P serum levels were maintained for longer periods of time when compared with the P serum levels of ADX-OVX animals treated with saline. On the other hand, alpha-MSH infused into CHR-OVX rats treated with low doses of EB, which can lower serum LH levels, lowered the serum LH even more, although the serum P levels were increased. Finally alpha-MSH did not affect the serum LH levels in diestrous rats. The present results demonstrated that alpha-MSH influences the release of LH by modifying the release and/or the degradation of P. This P, in turn, modifies LH serum concentrations, having either a stimulatory or inhibiting effect on the release of LH, apparently depending on the time period it remains high in serum.

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Se valoró el efecto de la hormona estimulante de melanocitos (MSH) sobre la atención selectiva en el hombre por medio de los cambios de amplitud en los componentes temprano y tardío de los potenciales somáticos evocados (PSE). Se tuvo cuidado especial de valorar los cambios concomitantes en el nivel de alerta general y en las pruebas de memoria reciente o de discriminación espacial. Este efecto se comparó con los producidos por fármacos del tipo de la noradrenalina (dextroanfetamina) y morfínicos (fentanil y naloxona). Ninguno de estos compuestos cambió la amplitud de los PSE tempranos, pero modificaron de manera diferencial los tardíos; la MSH y la naloxona aumentaron la amplitud de los PSE tardíos, en tanto que la dextroanfetamina y el fentanil la disminuyeron. La MSH y la naloxona aumentaron la velocidad de reacción, lo mismo que las pruebas de retención visual y discriminación espacial, sin cambios en el nivel de alerta general. La dextroanfetamina y el fentanil disminuyeron las pruebas de retención visual o de discriminación espacial, pero en tanto la primera aumentó la velocidad de reacción y el estado de alerta general, la última disminuyó la velocidad de reacción sin producir cambios en el estado de alerta general. Estos dados sugieren que MSH y otros compuestos relacionados producen cambios en el proceso de la atención del hombre al modificar la excitabilidad de los componentes tardíos de los PSE mediadores del sistema extralemniscal, pero no los propios del sistema lemnisco. Sugieren además que los cambios producidos en los PSE por MSH, fentanil y naloxona ocurrieron a nivel cortical pero no en la parte reticular del sistema extralemniscal, puesto que estos compuestos modificaron la velocidad de reacción y las pruebas de retención visual o de discriminación espacial (parte cortical) sin cambios en el nivel de alerta general (parte reticular). Sin embargo, los cambios producidos por la destroanfetamina en los PSE tardíos y la atención, deben considerarse consecuencias de la activación de los circuitos reticular y motor, que son independientes del relacionado con la atención selectiva

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