RESUMEN

Perturbed neuronal proteostasis is a salient feature shared by both aging and protein misfolding disorders. The proteostasis network controls the health of the proteome by integrating pathways involved in protein synthesis, folding, trafficking, secretion, and their degradation. A reduction in the buffering capacity of the proteostasis network during aging may increase the risk to undergo neurodegeneration by enhancing the accumulation of misfolded proteins. As almost one-third of the proteome is synthetized at the endoplasmic reticulum (ER), maintenance of its proper function is fundamental to sustain neuronal function. In fact, ER stress is a common feature of most neurodegenerative diseases. The unfolded protein response (UPR) operates as central player to maintain ER homeostasis or the induction of cell death of chronically damaged cells. Here, we discuss recent evidence placing ER stress as a driver of brain aging, and the emerging impact of neuronal UPR in controlling global proteostasis at the whole organismal level. Finally, we discuss possible therapeutic interventions to improve proteostasis and prevent pathological brain aging.

Asunto(s)

Envejecimiento/efectos de los fármacos , Estrés del Retículo Endoplásmico/efectos de los fármacos , Enfermedades Neurodegenerativas/prevención & control , Sustancias Protectoras/farmacología , Deficiencias en la Proteostasis/prevención & control , Respuesta de Proteína Desplegada/efectos de los fármacos , Adenina/análogos & derivados , Adenina/farmacología , Envejecimiento/metabolismo , Envejecimiento/patología , Animales , Encéfalo/efectos de los fármacos , Encéfalo/metabolismo , Encéfalo/patología , Caenorhabditis elegans/efectos de los fármacos , Caenorhabditis elegans/genética , Caenorhabditis elegans/crecimiento & desarrollo , Caenorhabditis elegans/metabolismo , Drosophila melanogaster/efectos de los fármacos , Drosophila melanogaster/genética , Drosophila melanogaster/crecimiento & desarrollo , Drosophila melanogaster/metabolismo , Estrés del Retículo Endoplásmico/genética , Guanabenzo/farmacología , Humanos , Indoles/farmacología , Enfermedades Neurodegenerativas/metabolismo , Enfermedades Neurodegenerativas/patología , Neuronas/efectos de los fármacos , Neuronas/metabolismo , Neuronas/patología , Proteoma/genética , Proteoma/metabolismo , Proteostasis/efectos de los fármacos , Deficiencias en la Proteostasis/metabolismo , Deficiencias en la Proteostasis/patología , Saccharomyces cerevisiae/efectos de los fármacos , Saccharomyces cerevisiae/genética , Saccharomyces cerevisiae/crecimiento & desarrollo , Saccharomyces cerevisiae/metabolismo

RESUMEN

o sistema nervoso autônomo contribui diretamente para uma série de atividades biológicas e está envolvido em inúmeras doenças. A hiperatividade simpática é um dos vários mecanismos envolvidos na patogênese da hipertensão arterial sistêmica (HAS) primária. A transmissão da informação nervosa através de sinapses é mediada por agentes químicos específicos conhecidos como neurotransmissores, representados pela acetilcolina e pelas catecolaminas. O bloqueio dos receptores pré e pós-sinapse permite que a ação de fárrnacos alcance sua plenitude no controle dos portadores de hiperati vidade simpática. Um percentual significativo de hipertensos são resistentes ao tratamento farrnacológico. A denervação simpática renal surgiu como estratégia terapêutica adjunta no controle de hipertensos resistentes ao tratamento clínico. Nos últimos cinco anos, diversos estudos demonstraram resultados consistentes na redução da pressão arterial. Diversas outras condições clínicas associam-se à hiperatividade do sistema adrenérgico, tais como a insuficiência cardíaca, o diabetes mellitus, a doença renal crônica, a síndrome da apneia e hipopneia obstrutiva do sono e as arritmias cardíacas. Nestes contextos, a redução da atividade simpática renal também mostrou-se ser benéfica em estudos clínicos iniciais. Uma variedade de dispositivos dedicados foram e estão sendo desenvolvidos com o objetivo de ampliar a segurança e a eficácia do método, além de facilitar o procedimento. Estudos multicêntricos, prospectivos, randomizados e controlados em andamento investigam desfechos como mortalidade cardiovascular, infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral em longo prazo.

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The autonomic nervous system contributes directly to a number of biological activities and is involved in numerous diseases. Sympathetic hyperactivity is one of several mechanisms involved in the pathogenesis of primary hypertension. The transmission through the nerve synapses is mediated by specific chemical agents known as neurotransmitters represented by the acetylcholine and catecholarnine. Blockade of specific pre-and post-synapse receptors allows the treatment of patients with sympathetic hyperactivity. A large proportion of hypertensive patients are resistant to pharmacological treatment. Renal sympathetic denervation emerged as adjunctive therapeutic strategy in controlling hypertension resistant to medical treatrnent. ln the last five years, several studies have shown consistent results in lowering blood pressure. Several other clinica! conditions are associated with hyperactivity of the adrenergic system such as heart failure, diabetes mellitus, chronic kidney disease, obstructive sleep apnea, polycystic ovary syndrome and cardiac arrhythrnias. ln these contexts, the reduction in renal sympathetic activity also proved to be beneficial in initial clinical studies. A substantial variety of dedicated devices have been developed in order to reduce variability between operators, reduce renal artery manipulation, improve vessel contact, reduce radiation exposure and procedure time, and therefore improving safety and efficacy. Mu!ticenter, prospective, randomized, controlled trials are ongoing to investigate long term outcomes such as cardiovascular mortality, acute myocardial infarction and stroke.

Asunto(s)

Humanos , Ablación por Catéter/métodos , Hipertensión/complicaciones , Hipertensión/fisiopatología , Insuficiencia Cardíaca/diagnóstico , Insuficiencia Cardíaca/fisiopatología , Quimioterapia/métodos , Sistema Nervioso Autónomo/fisiopatología , Sistema Nervioso Simpático/fisiopatología , Antagonistas Adrenérgicos beta , Clonidina/efectos adversos , Desnervación , Estudios Cruzados , Fibrilación Atrial/fisiopatología , Guanabenzo , Guanfacina/efectos adversos , Metildopa/efectos adversos , Riñón , Simpatectomía/métodos

RESUMEN

The effect of noradrenaline, and mixed ligands to alpha 2-adrenoceptors (alpha 2-AR) and imidazoline receptors (IR), injected intracerebroventricularly (i.c.v.), on sodium intake of sodium depleted rats, was tested against idazoxan, a mixed antagonist ligand to alpha 2-AR and IR. The inhibition of sodium intake induced by noradrenaline (80 nmol) was completely reversed by idazoxan (160 and 320 nmol) injected i.c.v. The inhibition of sodium intake induced by mixed ligands to alpha 2-AR and IR, UK14,304, guanabenz and moxonidine, was antagonized from 50 to 60% by idazoxan i.c.v. The results demonstrate that noradrenaline, a non-ligand for IR, acts on alpha 2-AR inhibiting sodium intake. The possibility that either alpha 2-AR or IR mediate the effect of mixed agonists on sodium intake remains an open question.

Asunto(s)

Agonistas alfa-Adrenérgicos/farmacología , Norepinefrina/farmacología , Receptores Adrenérgicos alfa 2/fisiología , Receptores de Droga/fisiología , Sodio en la Dieta/farmacología , Antagonistas Adrenérgicos alfa/farmacología , Animales , Antihipertensivos/farmacología , Apetito/efectos de los fármacos , Conducta Animal/efectos de los fármacos , Tartrato de Brimonidina , Deshidratación/fisiopatología , Ingestión de Líquidos/efectos de los fármacos , Ingestión de Alimentos/efectos de los fármacos , Privación de Alimentos , Guanabenzo/farmacología , Idazoxan/farmacología , Imidazoles/farmacología , Receptores de Imidazolina , Inyecciones Intraventriculares , Ligandos , Masculino , Quinoxalinas/farmacología , Ratas , Ratas Sprague-Dawley , Saciedad/efectos de los fármacos , Sodio en la Dieta/metabolismo

RESUMEN

Avaliamos o efeito da administraçäo aguda de clonidina e de guanabenz na secreçäo de hormônio de crescimento (GH0 em nove pacientes com deficiência isolada idiopática de GH (DGH), seis do sexo masculino e três do feminino, e em 15 indivíduos de baixa estatura sem deficiência de GH (CN), 11 do sexo masculino e quatro do feminino. Nesses últimos sob hipoglicemia induzida o pico de GH foi de 11,34 ñ 4,48ng/ml e no teste seqüencial exercício L-DOP o pico foi de 12,97 ñ 3,94ng/ml (Mñep). Sob a a çäo da clonidina e do guanabenz os CN apresentaram picos de GH de 22,07 ñ 3,2 e 19,24 ñ 2,26ng/ml respectivamente. Esses resultados näo foram estatisticamente diferentes daqueles obtidos com os testes clássicos de liberaçäo de GH. Os pacientes com DGH näo respoderam a nenhum dos testes de liberaçäo utilizados. Nossos dados sugerem que ambos agonistas alfa-adrenérgicos säo potentes liberadores de GH, podendo ser utilizados na avaliaçäo da reserva hipofisária

Asunto(s)

Niño , Adolescente , Adulto , Humanos , Masculino , Femenino , Clonidina/farmacología , Hormona del Crecimiento/metabolismo , Guanabenzo/farmacología , Hormona del Crecimiento/deficiencia , Insulina , Levodopa

Asunto(s)

Clonidina/farmacología , Hormona del Crecimiento/metabolismo , Guanabenzo/farmacología , Guanidinas/farmacología , Adolescente , Adulto , Niño , Femenino , Hormona del Crecimiento/sangre , Hormona del Crecimiento/deficiencia , Humanos , Insulina , Levodopa , Masculino , Somatomedinas/sangre

Asunto(s)

Presión Sanguínea/efectos de los fármacos , Guanabenzo/uso terapéutico , Guanidinas/uso terapéutico , Hipertensión/tratamiento farmacológico , Lípidos/sangre , Colesterol/sangre , Ensayos Clínicos como Asunto , Femenino , Estudios de Seguimiento , Guanabenzo/administración & dosificación , Humanos , Hipertensión/sangre , Lipoproteínas/sangre , Masculino

RESUMEN

Avaliou-se a açäo anti-hipertensiva do acetato de guanabenz em 20 indivíduos portadores de hipertensäo arterial essencial, com especiais atençäo aos seus efeitos sobre os lípides séricos e fraçöes lipoprotéicas, durante o período de um ano de seguimento. A pressäo arterial sistólica de 176 ñ 9 para 136 ñ 14 ]p < 0,001, a diastólica de 113 ñ 10 para 82 ñ 3 mmHg (p < 0,001). O colesterol sérico reduzou-se de 251 ñ 38 para 208 ñ 39 mg% (p < 0,001), bem como a lipoproteíca beta, na eletroforese; caiu de 324 ñ 55 para 289 ñ mg% (p < 0,05) . Os demais lipídes e respectivas fraçöes lipoprotéicas séricas mostraram diferenças significativas com o tratamento. Dezesseis pacientes terminaram o estudo usando 4 mg de guanabenz, enquanto que os demais 4 usavam 4 mg duas vezes ao dia. Ao final, todos os pacientes estavam com a pressäo arterial diastólica < ou = 90 mmHg. em seis pacientes, o soro que era previamene opalescente, converteu-se em límpido. Os efeitos colaterais foram semelhantes aos observados com outros alfa-agonistas centrais, näo implicando em reduçäo posológica nem interrupçäo precoce do tratamento. Concluiu-se que o acetato de guanabenz é uma opçäo útil no manejo de hipertensäo essenciais, e qua sua potencial açäo hipolipemiante deve merecer atençäo tendo em vista os possíveis benefícios em termos de reduçäo de morbi-mortalidade cardiovascular

Asunto(s)

Humanos , Masculino , Femenino , Presión Sanguínea/efectos de los fármacos , Guanabenzo/uso terapéutico , Hipertensión/tratamiento farmacológico , Lípidos/sangre , Ensayos Clínicos como Asunto , Estudios de Seguimiento

Asunto(s)

Guanabenzo/uso terapéutico , Guanidinas/uso terapéutico , Hipertensión/tratamiento farmacológico , Presión Sanguínea/efectos de los fármacos , Colesterol/sangre , Ensayos Clínicos como Asunto , Relación Dosis-Respuesta a Droga , Femenino , Guanabenzo/administración & dosificación , Humanos , Masculino , Persona de Mediana Edad , Triglicéridos/sangre

Asunto(s)

Persona de Mediana Edad , Humanos , Masculino , Femenino , Guanabenzo/uso terapéutico , Hipertensión/tratamiento farmacológico

RESUMEN

A study was made of the effect of several antidepressive drugs with different mechanisms of action on cardiovascular response induced by clonidine (CLO) or guanabenz (GUA) in anaesthetized normotensive rats. The acute pretreatment (1 mg.kg-1) with desipramine (DMI), maprotiline (MAP) and mianserin (MIA) reduced the hypotensive and bradycardiac responses induced by CLO (10 micrograms.kg-1), while only MIA prevented these central actions when elicited by GUA (30 micrograms.kg-1). Only chronic treatment with DMI reduced the hypotensive effect of CLO, but none of long-term antidepressant administrations decreased the fall in blood pressure induced by GUA. The long-term administration of DMI, MAP and MIA abolished the bradycardia from both agonists, CLO and GUA. The different pharmacological interaction of CLO and GUA with (acute or chronic) antidepressive treatments could be explained by a structural difference between the two agonists, and also by differences in localization and/or subtype of the alpha-adrenoceptors involved in their central cardiovascular effects.

Asunto(s)

Antidepresivos/administración & dosificación , Sistema Cardiovascular/efectos de los fármacos , Clonidina/administración & dosificación , Guanabenzo/administración & dosificación , Guanidinas/administración & dosificación , Animales , Presión Sanguínea/efectos de los fármacos , Interacciones Farmacológicas , Femenino , Frecuencia Cardíaca/efectos de los fármacos , Ratas , Ratas Endogámicas , Receptores Adrenérgicos alfa/efectos de los fármacos

RESUMEN

O autor relata a sua experiência com o acetato de guanabenzo no tratamento de pacientes hipertensos leves e moderados. Os pacientes receberam, durante 60 dias, uma dose de acetato de guanabenzo que variou de 8 a 32 mg/dia, aumentada progressivamente e de acordo com a necessidade de cada caso, sempre em duas tomadas (manhä e noite), sendo que a maioria atingiu níveis pressóricos satisfatórios com 8 mg/dia. Uma avaliaçäo clínica final apresenta os seguintes resultados: 73,4% de casos considerados satisfatórios; 6,6% de casos considerados intermediários e 20,0% de casos onde o resultado deve ser considerado näo satisfatório. O medicamento mostrou-se eficaz e seguro, de posologia cômoda e tolerância muito boa, além de reduzir os níveis séricos de colesterol e glicose

Asunto(s)

Humanos , Guanabenzo/uso terapéutico , Hipertensión/tratamiento farmacológico , Ensayos Clínicos como Asunto

RESUMEN

Relata-se a experiência com a associaçäo de acetato de guanabenzo a saluréticos no tratamento de pacientes hipertensos que näo tiveram seus níveis pressóricos normalizados somente com a medicaçäo inicial salurética. Os pacientes receberam durante 60 dias uma dose de acetato de guanabenzo que variou de 4 a 12 mg/dia, aumentada progressivamente e de acordo com a necessidade de cada caso, sendo que a maioria atingiu níveis pressóricos satisfatórios com uma única dose (4mg/dia). A posologia da medicaçäo salurética foi mantida a mesma da anterior à associaçäo de guanabenzo, para todos os pacientes. De todos os pacientes tratados, 85,7% foram considerados resultados satisfatórios e 14,3% intermediários. O medicamento mostrou-se eficaz, de boa tolerância e desprovido de efeitos colaterais significativos, devendo ser utilizado sempre que for necessária a associaçäo de novas drogas ao tratamento salurético anti-hipertensivo

Asunto(s)

Humanos , Masculino , Femenino , Diuréticos/uso terapéutico , Guanabenzo/uso terapéutico , Hipertensión/tratamiento farmacológico , Quimioterapia Combinada

RESUMEN

O autor relata a sua experiência com o acetato de guanabenzo no tratamento de pacientes hipertensos leves e moderados. Os pacientes receberam, durante 60 dias, uma dose de acetato de guanabenzo que variou de 8 a 32 mg/dia, aumentada progressivamente e de acordo com a necessidade de cada caso, sempre em duas tomadas (manhä e noite), sendo que a maioria atingiu níveis pressóricos satisfatórios com 8 mg/dia. Uma avaliaçäo clínica final apresenta os seguintes resultados: 73,4% de casos considerados satisfatórios; 6,6% de casos considerados intermediários e 20,0% de casos onde o resultado deve ser considerado näo satisfatório. O medicamento mostrou-se eficaz e seguro, de posologia cômoda e tolerância muito boa, além de reduzir os níveis séricos de colesterol e glicose

Asunto(s)

Adolescente , Adulto , Humanos , Masculino , Femenino , Guanabenzo/uso terapéutico , Hipertensión/tratamiento farmacológico

RESUMEN

Relata-se a experiência no tratamento de pacientes hipertensos com o acetato de guanabenzo associado a diuréticos em pacientes refratários à monoterapia diurética. Os pacientes receberam uma dose de acetato de guanabenzo que variou de 8 a 16 mg ao dia, sempre em duas tomadas e associado a medicaçäo diurética inicial. Dos 30 pacientes tratados, 56,7% obtiveram normalizaçäo da pressäo arterial; 23,3% obtiveram uma melhora acentuada, porém sem normalizaçäo da pressäo arterial e somente 20,0% dos casos podem ser considerados näo satisfatórios, permanecendo a pressäo arterial nos níveis iniciais alcançados com a monoterapia diurética. Deve ser ressaltada a boa tolerância do produto, pois os efeitos colaterais estiveram ausentes na grande maioria dos casos

Asunto(s)

Adulto , Persona de Mediana Edad , Humanos , Masculino , Femenino , Diuréticos/uso terapéutico , Guanabenzo/uso terapéutico , Hipertensión/tratamiento farmacológico , Quimioterapia Combinada

RESUMEN

Relata-se uma experiência no tratamento de pacientes portadores de hipertensäo arterial primária de grau leve e moderado com o acetato de guanabenzo. Os pacientes receberam durante 60 dias uma dose de acetato de guanabenzo que variou de 8 a 32 mg/dia, aumentada progressivamente e de acordo com a necessidade de cada caso, sempre em duas tomadas (manhä e noite), sendo que a maioria atingiu níveis pressóricos satisfatórios com 8mg/dia. Numa avaliaçäo média global dos resultados vamos encontrar 70% de casos considerados satisfatórios; 25% de casos considerados intermediários e somente 5% de casos (um único paciente) onde o resultado deve ser considerado näo satisfatório. O medicamento mostrou-se eficaz e seguro, de posologia cômoda e tolerância muito boa, além de reduzir significativamente os níveis séricos de triglicérides totais, característica esta bastante desejada para este tipo de produto

Asunto(s)

Humanos , Masculino , Femenino , Guanabenzo/uso terapéutico , Hipertensión/tratamiento farmacológico , Presión Sanguínea/efectos de los fármacos , Ensayos Clínicos como Asunto

RESUMEN

O autor relata a sua experiência no tratamento da hipertensäo arterial leve e moderada com o acetado de guanabenzo em pacientes previamente tratados com hidroclorotiazida e que näo tiveram seus níveis pressóricos normalizados. Os pacientes em estudo receberam uma dose de 8 mg, em duas tomadas, manhä e noite. Todos os 21 pacientes tratados obtiveram normalizaçäo da tensäo arterial após 60 dias. A tolerância ao medicamento pode ser considerada muito boa, sendo o mesmo desprovido de efeitos colaterais. Em virtude dos bons resultados obtidos, o autor considera este medicamento como altamente satisfatório no tratamento da hipertensäo arterial leve e moderada

Asunto(s)

Humanos , Guanabenzo/uso terapéutico , Hidroclorotiazida/uso terapéutico , Hipertensión/tratamiento farmacológico