RESUMEN
AIM: Atrial ß2-adrenoceptors provide an important mechanism for regulation of cardiac function and changes in their downstream signaling are involved in processes underlying heart disorders. We have investigated the mechanism by which the cholesterol metabolite 5α-cholestan-3-one (5ÉCh3) modulates inotropic effect of ß2-adrenoceptor agonist fenoterol. MAIN METHODS: Atria from mice were electrically stimulated and changes in contraction amplitude in response to fenoterol were studied in 5ÉCh3-pretreated samples. Intracellular Ca2+ and NO levels were estimated using fluorescent dyes Fluo-4 and DAF-FM, respectively. KEY FINDINGS: By itself 5αCh3 that appears in the circulation under some pathological conditions had a negligible influence on contraction, Ca2+-transient and NO production. However, pretreatment with 5αCh3 markedly attenuated the positive inotropic effect of fenoterol which was accompanied by an increase in the NO synthesis. Unexpectedly, the oxysterol also augmented an enhancement of Ca2+-transient amplitude in response to fenoterol. Under conditions of a pharmacological inhibition of Gi-protein/Akt/NO synthase/protein kinase G signaling, 5αCh3 augmented the inotropic effect of fenoterol. Herein, Akt antagonist suppressed the increase in NO production, while inhibition of NO synthesis did not modify the increased amplitude of the Ca2+-transient. Along similar lines, enrichment of plasma membranes with cholesterol reduced the stimulatory effect of 5αCh3 on ß2-adrenoceptor-evoked NO production, but not on the Ca2+-transient amplitude, leading to an elevation of the positive inotropic response to fenoterol. SIGNIFICANCE: These data suggest that 5ÉCh3 potentiates the effect of pharmacological ß2-adrenoceptor activation on both NO production and Ca2+ transient via independent mechanisms, thereby affecting the positive inotropy.
Asunto(s)
Función Atrial/efectos de los fármacos , Fenoterol/antagonistas & inhibidores , Atrios Cardíacos/efectos de los fármacos , Contracción Miocárdica/efectos de los fármacos , Óxido Nítrico/fisiología , Oxiesteroles/farmacología , Agonistas de Receptores Adrenérgicos beta 2/farmacología , Animales , Función Atrial/fisiología , Calcio/metabolismo , Colesterol/farmacología , Estimulación Eléctrica , Fenoterol/agonistas , Fenoterol/farmacología , Atrios Cardíacos/metabolismo , Masculino , Ratones , Contracción Miocárdica/fisiología , Óxido Nítrico/biosíntesis , Transducción de Señal/efectos de los fármacos , Transducción de Señal/fisiologíaRESUMEN
El propósito de esta investigación fue analizar el nivel de protección y la duración de la acción de xinofoato de salmeterol en 16 pacientes (8-14 años) con asma inducida por ejercicio. Se efectuó una espirometría basal y después del ejercicio (realizado en cinta ergométrica durante 7') se efectuó otra espirometría a los 30' y una tercera a las 5 horas. Durante la misma semana, el mismo test fue realizado después de la administración de salmeterol, 50 µg (2 dosis). Los valores del FEV1 basales fueron comparados con los hallazgos con salmeterol y se los clasificó por el nivel de protección alcanzado. *Protección TOTAL (< 5 por ciento de disminución del FEV1). *Protección PARCIAL (< 10 por ciento de disminución del FEV1). *Protección NULA. Observándose a los 30': 12 casos (75 por ciento) con protección total, 3 casos (18,75 por ciento) con protección parcial y en 1 caso (6,25 por ciento), protección nula. Cinco horas después del ejercicio se observó: 10 casos (62,50 por ciento) con protección total, 5 casos (32,25 por ciento) con protección parcial, y 1 caso, sin protección. Se concluye que el salmeterol es una importante droga profiláctica dado que su efecto es prolongado no presenta efectos colaterales, siendo muy útil para los atletas asmáticos
Asunto(s)
Humanos , Masculino , Femenino , Asma Inducida por Ejercicio/tratamiento farmacológico , Albuterol/administración & dosificación , Albuterol/agonistas , Albuterol/uso terapéutico , Asma Inducida por Ejercicio/patología , Asma Inducida por Ejercicio/fisiopatología , Fenoterol/administración & dosificación , Fenoterol/agonistas , Fenoterol/uso terapéuticoRESUMEN
El propósito de esta investigación fue analizar el nivel de protección y la duración de la acción de xinofoato de salmeterol en 16 pacientes (8-14 años) con asma inducida por ejercicio. Se efectuó una espirometría basal y después del ejercicio (realizado en cinta ergométrica durante 7) se efectuó otra espirometría a los 30 y una tercera a las 5 horas. Durante la misma semana, el mismo test fue realizado después de la administración de salmeterol, 50 Ag (2 dosis). Los valores del FEV1 basales fueron comparados con los hallazgos con salmeterol y se los clasificó por el nivel de protección alcanzado. *Protección TOTAL (< 5 por ciento de disminución del FEV1). *Protección PARCIAL (< 10 por ciento de disminución del FEV1). *Protección NULA. Observándose a los 30: 12 casos (75 por ciento) con protección total, 3 casos (18,75 por ciento) con protección parcial y en 1 caso (6,25 por ciento), protección nula. Cinco horas después del ejercicio se observó: 10 casos (62,50 por ciento) con protección total, 5 casos (32,25 por ciento) con protección parcial, y 1 caso, sin protección. Se concluye que el salmeterol es una importante droga profiláctica dado que su efecto es prolongado no presenta efectos colaterales, siendo muy útil para los atletas asmáticos (AU)