RESUMEN
INTRODUCTION: Fabry disease (FD) is an X-linked lysosomal storage disorder affecting glycosphingolipid metabolism. Most FD patients have cardiac involvement, mainly manifested as left ventricular hypertrophy (LVH), leading to early death due to complications (arrhythmias, valvular disease, vascular involvement). Early initiation of enzyme replacement therapy (ERT) before fibrosis development has been associated with better cardiac outcomes in terms of left ventricular mass index (LVMI) and functional parameters. METHODS: A retrospective observational study was conducted in patients with FD treated with agalsidase alfa for at least 2 years. The primary objectives were: [a] to assess the annual rate of change in LVMI; [b] to define the overall incidence of stability, regression or progression of LVMI. RESULTS: Forty-nine patients were included in the final analysis, with a median follow-up of 7 years. The overall change in LVMI was 0.38 g/m2.73/year, without significant influence of baseline LVH, gender, age at ERT initiation, LV ejection fraction, body mass index, renal disease, and classical cardiovascular risk factors. Long-term ERT with agalsidase alfa was associated with stabilization of LVMI in 98% of patients with FD and was independent of the same covariables. CONCLUSION: Our results are in line with previous literature of comparable FD populations and probably represent the first study of its kind in Argentina. We here highlight the importance of cardiac morphometric stability as a positive outcome of ERT.
Introducción: La enfermedad de Fabry (EF) es una enfermedad de almacenamiento lisosomal ligada al cromosoma X que afecta el metabolismo de glicoesfingolípidos. La mayoría de pacientes EF tienen afectación cardíaca, manifestada principalmente como hipertrofia ventricular izquierda (HVI), que conduce a muerte prematura secundaria a complicaciones (arritmias, valvulopatías, afectación vascular). El tratamiento de reemplazo enzimático (TRE) precoz, iniciado antes del desarrollo de la fibrosis, se relaciona con mejores resultados cardíacos en términos del índice de masa ventricular izquierda (IMVI) y parámetros funcionales. Métodos: Se realizó un estudio retrospectivo observacional en que se incluyeron pacientes con EF tratados con agalsidasa alfa por al menos 2 años. Los objetivos primarios fueron: [a] evaluar el cambio anual del IMVI; [b] definir la incidencia global de estabilidad, regresión o progresión del IMVI. Resultados: Se incluyeron 49 pacientes, con seguimiento (mediana) de 7 años. El cambio global en el IMVI fue 0.38 g/m2.73/año, sin influencia significativa de HVI basal, sexo, edad de inicio de TRE, fracción de eyección del VI, índice de masa corporal, insuficiencia renal y factores de riesgo cardiovascular clásicos. La TRE a largo plazo con agalsidasa alfa se relacionó con la estabilización del IMVI en el 98% de los pacientes con EF, independientemente de las mismas covariables. Conclusión: Nuestros resultados están en línea con la bibliografía previa de poblaciones comparables y, probablemente, representan el primer estudio de este tipo en Argentina. Se destaca la importancia de la estabilidad morfométrica cardíaca como resultado positivo de la TRE.
Asunto(s)
Terapia de Reemplazo Enzimático , Enfermedad de Fabry , Hipertrofia Ventricular Izquierda , Isoenzimas , Proteínas Recombinantes , alfa-Galactosidasa , Humanos , Enfermedad de Fabry/tratamiento farmacológico , Enfermedad de Fabry/complicaciones , Masculino , Femenino , Estudios Retrospectivos , alfa-Galactosidasa/uso terapéutico , Hipertrofia Ventricular Izquierda/tratamiento farmacológico , Hipertrofia Ventricular Izquierda/etiología , Hipertrofia Ventricular Izquierda/diagnóstico por imagen , Adulto , Terapia de Reemplazo Enzimático/métodos , Persona de Mediana Edad , Isoenzimas/uso terapéutico , Proteínas Recombinantes/uso terapéutico , Resultado del Tratamiento , Estudios de Seguimiento , Factores de TiempoRESUMEN
Fabry disease (FD) is a multisystem lysosomal storage disorder induced by genetic variants in the alpha-galactosidase A (αGalA) gene. Some FD patients have GLA variants with a reduction in overall αGalA enzymatic activity due to mutated proteins with reduced stability, caused by protein misfolding and premature degradation, but the αGalA catalytic activity remains conserved ("amenable" genetic variants). To correct this misfolding and to prevent premature degradation, migalastat, a small iminosugar molecule was developed. We report the clinical characteristics of FD "amenable" cohort patients from Argentina, prior to starting treatment with migalastat. Seventeen Fabry adult patients were recruited from 13 Argentinian Centers; 8 males (47.1%) and 9 females (52.9%) were included. All genotypes included were missense-type "amenables" mutations. Some classic FD typical early manifestations were more frequent in patients with "classic" versus "late-onset" FD phenotype (pain, p=0.002; cornea verticillata, p=0.019). There was a statistically significant difference in estimated glomerular filtration rate in the "classic" versus "late-onset" phenotype (p=0.026) but no difference between genders (p=0.695). Left ventricular mass was similar between genders (p=0.145) and phenotypes (p=0.303). Cardiovascular risk factors were present among "late-onset" females (obesity 50% and smoke 25%). In patients who started "de novo" migalastat, the main indications were (i) heart disease, (ii) kidney damage, and (iii) pain, while in "switched from prior enzyme replacement therapy" patients, the most frequent indication was "patient decision;" this coincides with publications by other authors.
Asunto(s)
1-Desoxinojirimicina/análogos & derivados , Enfermedad de Fabry , Adulto , Humanos , Masculino , Femenino , Enfermedad de Fabry/epidemiología , Enfermedad de Fabry/genética , Enfermedad de Fabry/tratamiento farmacológico , 1-Desoxinojirimicina/uso terapéutico , alfa-Galactosidasa/genética , alfa-Galactosidasa/metabolismo , alfa-Galactosidasa/uso terapéutico , Dolor/inducido químicamente , Dolor/tratamiento farmacológicoRESUMEN
INTRODUÇÃO: Doença de Fabry (DF) se caracteriza por uma condição congênita ligada ao cromossomo X, a qual ocorre devido à uma deficiência na enzima alfa-galactosidase A (α-GalA), que resulta no acúmulo lisossômico de globotriaosilceramida (GL-3 ou Gb3) em uma ampla variedade de células, levando a manifestações clínicas multissistêmicas da doença. A DF é um distúrbio metabólico ultrarraro (1 para 117.000 nascidos vivos) que afeta crianças e adultos de ambos os sexos. Devido a um amplo espectro de apresentação clínica, a DF é classificada em dois fenótipos principais: a) fenótipo clássico, mais grave, com sintomas ocorrendo nas primeiras décadas de vida; b) fenótipo não clássico, com não clássico, tipicamente presentes entre a terceira a sétima década de vida. A ocorrência de insuficiência e falência renal, além das complicações cardiovasculares e acidente vascular cerebral nos pacientes afetados pela DF resultam em impactos significativos na qualidade de vida do paciente, principalmente para aqueles não tratados, que chegam a ter uma redução na expectativa de vida de até 20 anos. Sendo assim, como ocorre com as demais doenças de depósito lisossômico, a terapia de reposição enzimática (TRE) apresenta-se como alternativa de tratamento específico para os pacientes com DF, pois a TRE apresenta um potencial benefício na redução de danos nos tecid
Asunto(s)
Humanos , Enfermedad de Fabry/tratamiento farmacológico , alfa-Galactosidasa/uso terapéutico , Terapia de Reemplazo Enzimático/instrumentación , Sistema Único de Salud , Brasil , Eficacia , Análisis Costo-Beneficio/economíaRESUMEN
INTRODUÇÃO: A Doença de Fabry (DF) é um distúrbio metabólico raro (1 para 117.000 nascidos vivos) que afeta crianças e adultos de ambos os sexos. É caracterizada pela mutação no gene GLA que resulta na deficiência da atividade enzimática da alfa-galactosidase A, causando acúmulo lisossomal dos substratos da enzima, especialmente da globotriaosilceramida (Gb3). Devido à natureza inespecífica dos sintomas iniciais, como dor neuropática, cansaço, dificuldade visual e auditiva, o diagnóstico é geralmente tardio, leva-se cerca de 14 anos para o diagnóstico correto. O acúmulo de substrato nos lisossomos leva a dano tecidual, culminando ao longo dos anos em disfunções em vários órgãos, insuficiência renal, doenças cardíacas, derrame isquêmico e morte precoce. A doença de Fabry pode ser classificada como "clássica" ou "de início tardio". A forma clássica apresenta acometimento progressivo de órgãos-alvo, como rins, coração e sistema nervoso central, sendo a forma mais grave e precoce da doença. A DF está associada à morbidade e mortalidade importantes, com impacto significativo na qualidade de vida. Dados sobre a história natural da doença mostram que o paciente não tratado tem expectativa de vida reduzida em até 20 anos. Assim como para demais distúrbios do armazenamento lisossomal, o tratamento padrão consiste na terapia de reposição enzimática (TRE) para evitar a danos irreversíveis nos tecidos e órgãos-alvo da doença. PERGUNTA DE PESQUISA: O uso de alfagalsidase é seguro, eficaz e efetivo no tratamento de pessoas com sete anos de idade ou mais com Doença de Fabry? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Uma revisão sistemática da literatura foi conduzida para identificar as evidências disponíveis do uso de alfagalsidase. Foram encontradas 1.951 publicações. Ao final, foram incluídas sete publicações sendo quatro revisões sistemáticas (uma com metanálise) e três estudos observacionais. O tratamento precoce foi associado a melhores resultados renais e cardíacos, em comparação com o início tardio do tratamento. A alfagalsidase apresentou resultados clinicamente significativos, como redução do nível de dor neuropática, melhora na qualidade de vida, função cardíaca e função renal, além de levar ao aumento do clearance de Gb3. A qualidade das evidências para tais desfechos foi classificada como moderada a baixa, por meio da ferramenta GRADE. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi construído um modelo de Markov comparando o tratamento com alfagalsidase com tratamento de suporte. Utilizando um único dado de sobrevida e de QALY internacional, o custo incremental do uso de alfagalsidase foi de R$ 4.346.010, traduzidos em uma efetividade incremental de 24,40 QALY. A razão de custo-utilidade incremental foi de R$ 178.095/QALY. Foram utilizados dados de estudos únicos e internacionais. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto incremental estimado do tratamento com alfagalsidase quando comparado ao tratamento de suporte variou de R$ 212 milhões, para o cenário de difusão lenta, a R$ 583 milhões para o cenário de difusão rápida em cinco anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foi detectada uma tecnologia potencial para compor o esquema terapêutico do tratamento de pacientes com 7 anos de idade ou mais com Doença de Fabry de fenótipo clássico. A betagalsidase, que apesar de ser uma terapia que está disponível no mercado há um tempo, apenas em 2020 foi incluída a indicação clínica para pacientes acima de 8 anos de idade, pelas agências Anvisa e EMA. Em 2021 o FDA incluiu pacientes acima de 2 anos de idade, na indicação em bula. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Adicionalmente às evidências clínicas de baixa a moderada qualidade, a avaliação de custo-utilidade e a análise de impacto orçamentário possuem incertezas importantes em relação à definição de custos e cenários de comparação, não ficando claras as vantagens econômicas do alfagalsidase para o tratamento da doença de Fabry clássica em pacientes com sete anos de idade ou mais sob a perspectiva do Sistema Único de Saúde. CONSULTA PÚBLICA: Nas contribuições de experiência e opinião, todos os 58 participantes manifestaram-se favoráveis à incorporação da tecnologia avaliada e, portanto, discordaram da recomendação preliminar da Conitec. Entre os argumentos favoráveis à incorporação da alfagalsidase no SUS foram mencionadas a boa resposta clínica (estabilização da doença, prevenção e redução de complicações e melhora da qualidade de vida do paciente), a dificuldade de acesso ao medicamento em virtude do alto custo e a segurança da tecnologia avaliada. Entre os efeitos da alfagalsidase foram apontados a melhora clínica, a melhora da qualidade de vida e o controle da progressão da doença como efeitos positivos e facilidades, enquanto a dificuldade de acesso e o alto custo foram mencionados como negativos. No que diz respeito à experiência com outras tecnologias, os participantes citaram predominantemente o uso de beta-agalsidase e migalastate para o tratamento da doença de Fabry clássica. A melhora clínica e a melhora na qualidade de vida foram apontados como efeitos positivos e facilidades dessas tecnologias, em contraponto à dificuldade de administração e aos eventos adversos referidos como aspectos negativos. Nas contribuições técnico-científicas. Foram apresentadas 25 contribuições, sendo que 23 pessoas eram a favor da incorporação, sendo a maioria mulher, com faixa etária entre 25 e 39 anos de cor branca. Dessas destaca-se a contribuição da indústria Sanofi se mostrando favorável a incorporação de enzimas para o tratamento da doença de Fabry, também a opinião de médicos e associações corroborando com a incorporação e a principal contribuição da indústria fabricante com novos dados e informações. A principal informação exposta se deu na introdução de um novo dado de sobrevida vindo de um estudo nacional, gerando uma mudança na razão de custo-efetividade incremental de R$213.473 por QALY. Não menos importante, a contribuição mostrou que organismos internacionais como o NICE já haviam recomendado a incorporação da tecnologia. O fechamento apresentado nas discussões teve como ato conclusivo ser uma doença ultrarrara sem novas evidências, o medicamento com mais de 15 anos no mercado, no qual a empresa apresentou um custo por paciente variando entre R$150 a R$300 mil variando conforme peso do paciente, sendo um valor elevado, mas nem tanto frente a outras tecnologias apresentadas com valores acima de R$1 milhão por ano, com impacto orçamentário definido para um público específico entre 400 a 450 pacientes. No sentido que possui um custo-efetividade incremental acima do limiar, todavia na gama de pacientes observada as características da doença caberia flexibilização do limiar, sendo que a eficiência por custo encontra uma relação de ganho, uma vez que não está tão acima do limiar e é doença rara com ganho justificável, sendo favorável a recomendação. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: : Os membros do Comitê de Medicamentos, presentes na 116ª Reunião ordinária da Conitec, no dia 15 de março de 2023, deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do alfagalsidase para o tratamento da doença de Fabry clássica em pacientes a partir dos sete anos de idade ao SUS, conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde. Foi assinado o registro de deliberação nº 800/2023. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, a alfagalsidase para o tratamento da doença de Fabry clássica em pacientes a partir dos sete anos de idade, conforme Protocolo Clínico do Ministério da Saúde, publicada no Diário Oficial da União nº 96, seção 1, página 254, em 22 de maio de 2023.
Asunto(s)
Humanos , Enfermedad de Fabry/tratamiento farmacológico , alfa-Galactosidasa/uso terapéutico , Sistema Único de Salud , Brasil , Análisis Costo-Beneficio/economíaRESUMEN
BACKGROUND: F abry disease (FD) is an X-linked lysosomal storage disorder with accumulation of globotriosylceramide, causing neurologic involvement mainly as acroparesthesias and cerebrovascular disease. Aseptic meningitis has been reported in 11 patients with FD, but no prior study has correlated alpha-galactosidase (GLA) specific variants with meningitis. We present in this manuscript a family in which a novel GLA pathogenic variant was associated with aseptic meningitis in 2 of 5 family members. METHODS: This study began with identifying the proband, then screening family members for FD symptoms and evaluating symptomatic individuals for genetic and biochemical status. All patients underwent magnetic resonance imaging, and those with headache underwent cerebrospinal fluid (CSF) analysis. RESULTS: Five patients (3 females) from a single family were included in this study. Mean age at diagnosis was 20.6 years. Two patients (40%) had aseptic meningitis; one of them also had cerebrovascular events. C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate were elevated during aseptic meningitis episodes. Both patients responded to intravenous methylprednisolone with resolution of fever, headache, and vomiting. One of them recurred and needed chronic immunosuppression with azathioprine. CONCLUSION: We described aseptic meningitis in a family with a novel GLA variant. Meningitis might be a common phenomenon in FD and not a particularity of this variant. Understanding the mechanisms underlying meningitis and its association with cerebrovascular events may lead to a new paradigm of treatment for stroke in these patients. Further prospective studies with CSF collection in patients with FD and recurrent headache could help to elucidate this question.
Asunto(s)
Enfermedad de Fabry , Meningitis Aséptica , Femenino , Humanos , Enfermedad de Fabry/complicaciones , Enfermedad de Fabry/tratamiento farmacológico , Enfermedad de Fabry/genética , Meningitis Aséptica/etiología , Estudios Prospectivos , Fenotipo , Cefalea/complicaciones , MutaciónRESUMEN
Se presenta el caso de un paciente de sexo masculino, de 62 años, con antecedentes familiares de cardiopatía y enfermedad renal, y antecedentes personales de enfermedad renal crónica severa, por la que recibió trasplante renal. Es enviado a consulta cardiológica por dolores torácicos atípicos y episodios de hipotensión sintomática, se constata en el ecocardiograma: hipertrofia ventricular izquierda concéntrica y deformación miocárdica longitudinal del ventrículo izquierdo patológica. La resonancia magnética cardíaca encuentra un patrón de realce tardío sugestivo de enfermedad de Fabry, diagnóstico que se confirma con dosificación enzimática y estudio genético. Recibe tratamiento específico con una buena respuesta inicial. Esta es una enfermedad sistémica metabólica congénita en la que el diagnóstico y el tratamiento específico se realiza en la edad adulta.
It is presented a 62-year-old male patient with a family history of heart and kidney disease, and a personal history of chronic kidney disease, for which he received a kidney transplant. He was sent to the cardiology department due to atypical chest pain and episodes of symptomatic hypotension. The echocardiogram revealed: concentric left ventricular hypertrophy and pathological longitudinal myocardial deformation of the left ventricle. Cardiac magnetic resonance finds a pattern of late enhancement suggestive of Fabry disease, a diagnosis that is confirmed with enzyme dosage and genetic study. He receives specific treatment with a good initial response. This is a congenital metabolic systemic disease in which the diagnosis and specific treatment is carried out in adulthood.
Se apresenta o caso de um paciente do sexo masculino, 62 anos, com histórico familiar de cardiopatia e doença renal e histórico pessoal de doença renal crônica grave, para o qual recebeu transplante de rim. Foi encaminhado ao serviço de cardiologia por dor torácica atípica e episódios de hipotensão sintomática. O ecocardiograma revelou: hipertrofia ventricular esquerda concêntrica e deformação miocárdica longitudinal patológica do ventrículo esquerdo. A ressonância magnética cardíaca encontra um padrão de realce tardio sugestivo de doença de Fabry, diagnóstico confirmado com dosagem enzimática e estudo genético. Recebe tratamento específico com boa resposta inicial. Tratase de uma doença sistêmica metabólica congênita em que o diagnóstico e o tratamento específico são realizados na idade adulta.
Asunto(s)
Humanos , Masculino , Persona de Mediana Edad , Enfermedad de Fabry/diagnóstico por imagen , Enfermedad de Fabry/complicaciones , Enfermedad de Fabry/tratamiento farmacológico , Hipertrofia Ventricular Derecha/etiología , Hipertrofia Ventricular Derecha/diagnóstico por imagen , alfa-Galactosidasa/uso terapéuticoRESUMEN
La enfermedad de Fabry es una afección genética producida por un déficit total o parcial de la enzima alfagalactosidasa A implicada en el catabolismo de glicoesfingolípidos. Dicha alteración genera el depósito lisosomal del residuo globotriasilceramida (Gb-3) a nivel multitisular, a predominio de los sistemas renal, cardíaco, nervioso y cutáneo. Debido a su baja prevalencia y su variada presentación clínica representa un verdadero reto diagnóstico. La combinación de antecedentes familiares de cardiopatía y afección renal, diferentes grados de hipertrofia del ventrículo izquierdo, sumado a afecciones cutáneas, neurológicas y enfermedad renal progresiva, deben hacer plantear la posibilidad de una enfermedad de Fabry. El cardiólogo que estudia un paciente con hipertrofia ventricular es quien debe sospecharla, y debe hacer un diagnóstico diferencial con miocardiopatías hipertróficas, cardiopatía hipertensiva u otras miocardiopatías por depósitos. Los aportes diagnósticos de la resonancia magnética cardíaca han sido de suma importancia en los últimos años. Los estudios enzimáticos y genéticos, antes de muy difícil adquisición en nuestro medio, son factibles en la actualidad. Un diagnóstico temprano es clave para iniciar el tratamiento enzimático sustitutivo, evitar un daño más extenso e irreversible, e identificar los familiares afectados en fases iniciales.
Fabry disease is a genetic condition caused by a total or partial deficiency of the enzyme alphagalactosidase A involved in the catabolism of glycosphingolipids. This alteration generates the lysosomal deposit of the globotriasylceramide residue (Gb-3) at the multi-tissue level, predominantly in the kidneys, heart, nervous system and skin. Due to its low prevalence and its varied clinical presentation, it represents a true diagnostic challenge. The combination of family history of heart disease and kidney disease, different degrees of hypertrophy of the left ventricle, added to skin and neurological conditions and progressive kidney disease, should raise the possibility of Fabry disease. The cardiologist who studies a patient with ventricular hypertrophy is the one who should suspect it and make a differential diagnosis of hypertrophic cardiomyopathies, hypertensive heart disease or other cardiomyopathies due to deposits. Diagnostic complementation with a cardiac resonance study has been extremely important in recent years. Enzymatic and genetic studies, previously very difficult to acquire in our environment, are currently feasible. An early diagnosis is key to starting enzyme replacement therapy, avoiding more extensive and irreversible damage, and allowing affected family members to be identified in the early stages.
A doença de Fabry é uma condição genética causada por uma deficiência total ou parcial da enzima alfagalactosidase A envolvida no catabolismo de glicoesfingolipídeos. Essa alteração gera o depósito lisossomal do resíduo globotriasilceramida (Gb-3) em nível multitecidual, predominantemente nos rins, coração, sistema nervoso e pele. Devido à sua baixa prevalência e à sua apresentação clínica variada, representa um verdadeiro desafio diagnóstico. A combinação de história familiar de cardiopatia e doença renal, diferentes graus de hipertrofia do ventrículo esquerdo, somada a condições dermatológicas e neurológicas e doença renal progressiva, deve levantar a possibilidade de doença de Fabry. O cardiologista que estuda um paciente com hipertrofia ventricular é quem deve suspeitar e fazer um diagnóstico diferencial de cardiomiopatias hipertróficas, cardiopatias hipertensivas ou outras cardiomiopatias por depósitos. A complementação diagnóstica com estudo de ressonância cardíaca tem sido de extrema importância nos últimos anos. Estudos enzimáticos e genéticos, anteriormente muito difíceis de adquirir em nosso meio, são atualmente viáveis. O diagnóstico precoce é fundamental para iniciar a terapia de reposição enzimática, para evitar danos mais extensos e irreversíveis, e permite que os familiares afetados sejam identificados nos estágios iniciais.
Asunto(s)
Humanos , Enfermedad de Fabry/diagnóstico , Enfermedad de Fabry/tratamiento farmacológico , Técnicas y Procedimientos DiagnósticosRESUMEN
Tecnologia: Alfa-agalsidase e/ou beta-agalsidase, comparada aos cuidados paliativos e ao tratamento sintomático associado aos órgãos alvos da doença de Fabry. Indicação: Manejo e intervenção aos desfechos clínicos em pacientes com a doença de Fabry. Pergunta: A intervenção por alfa-agalsidase e/ou beta-agalsidase é mais eficaz e segura que o manejo para o tratamento de sintomas ou paliativo aos desfechos clínicos esperados para a doença de Fabry? Métodos: Estudo de revisão sistemática rápida. A base consultada foi a Medline/Pubmed por meio de estratégias de buscas predefinidas. Foi feita avaliação da qualidade metodológica das revisões sistemáticas com a ferramenta AMSTAR-2 (Assessing the Methodological Quality of Systematic Reviews version 2). Resultados: Foram selecionadas 3 revisões sistemáticas, que atendiam aos critérios de inclusão. Conclusão: A intervenção com alfa-agalsidase e/ou beta-agalsidase promove redução para acúmulo de globotriaosilceramida; no entanto a redução é dependente do período de intervenção e concentração do fármaco, assim como o tecido avaliado e o tempo de sinais clínicos da doença. Há evidências de melhora na função renal, dor, desconfortos gastrointestinais e qualidade de vida. É importante considerar a heterogeneidade para as diferentes características dos grupos afetados, como idade, sexo e estágio da doença. No entanto, a compreensão consistente da relação tratamento e os desfechos são afetados pela baixa frequência de pessoas atingidas, e isso diminui o poder para inferências entre os diferentes estudos, reportando para as limitações da geração de protocolos de intervenção mais robustos e assertivos. Portanto, há necessidade de se seguir com novas avaliações, sobretudo para os estudos clínicos aleatorizados
Technology: Alphagalsity and/or beta-agalsidase compared to palliative care and symptomatic treatment associated with target organs in Fabry disease. Indication: Management and intervention to clinical outcomes in patients with Fabry disease. Question: Is alfagalsidase and/or beta-agalsidase intervention more effective and safer than management to treat symptoms or palliate expected clinical outcomes for Fabry disease? Methods: Rapid systematic review. Medline/Pubmed was consulted using predefined search strategies. The methodological quality of systematic reviews was assessed using the AMSTAR-2 (Assessing the Methodological Quality of Systematic Reviews version 2) tool. Results: Three systematic reviews were selected that met the inclusion criteria. Conclusion: Intervention with alfagalsidase and/or beta-agalsidase promotes a reduction in the accumulation of globotriaosylceramide; however, the reduction is dependent on the period of intervention and concentration of the drug, as well as the evaluated tissue and the time of clinical signs of the disease. There is evidence for improvements in kidney function, pain, gastrointestinal discomfort and quality of life. It is important to consider heterogeneity for different characteristics of affected groups, such as age, sex and disease stage; however, the consistent understanding of the relationship between treatment and outcomes is affected by the low frequency of people affected, and this reduces the power for inferences between different studies, referring to the limitations of generating more robust and assertive intervention protocols. There is therefore a need to continue with new assessments, especially for randomized clinical studies
Asunto(s)
Humanos , Masculino , Femenino , Enfermedad de Fabry/tratamiento farmacológico , Terapia de Reemplazo Enzimático , Evaluación de Eficacia-Efectividad de IntervencionesRESUMEN
Nephropathy is a major Fabry disease complication. Kidney biopsies reveal glomerulosclerosis even in pediatric patients. The main manifestations of Fabry nephropathy include reduced glomerular filtration rate and proteinuria. In 2016, an oral pharmacological Chaperone was approved to treat Fabry patients with "amenable" mutations. Because (i) Fabry disease is a rare disorder that frequently causes kidney damage, and (ii) a new therapeutic is currently available, it is necessary to review wich biomarkers are useful for nephropathy follow-up among Fabry "amenable" patients receiving migalastat. The literature search was conducted in MEDLINE, EMBASE, SCOPUS, Cochrane, and Google academic. Prospective studies in which renal biomarkers were the dependent variable or criterion, with at least 6 months of follow-up, were included. Finally, we recorded relevant information in an ad hoc database and summarized the main results. To date, the main useful biomarker for nephropathy monitoring among Fabry "amenable" patients receiving migalastat is glomerular filtration rate estimated by equations that include serum creatinine.
Asunto(s)
Enfermedad de Fabry , Enfermedades Renales , Humanos , Niño , Enfermedad de Fabry/complicaciones , Enfermedad de Fabry/tratamiento farmacológico , Enfermedad de Fabry/genética , Creatinina , Nefrólogos , Estudios Prospectivos , Riñón/patología , Enfermedades Renales/etiología , Enfermedades Renales/patología , BiomarcadoresRESUMEN
OBJECTIVES: Fabry disease (FD) is an X-linked lysosomal disease caused by variants of the GLA gene; the formation of defective alpha-galactosidase A contributes to the accumulation of substrates in several organs. Chronic inflammation is thought to contribute to organ damage in FD patients. METHODS: In total, 36 classic FD patients (15 men/21 women) and 25 healthy controls (20 men/8 women) were assessed. The Mainz Severity Score Index (MSSI) was established after conducting interviews with the patients and chart review. Serum IL-6, IL-1ß, and TNF-α levels were evaluated in both groups. RESULTS: The mean age (years) for FD patients was 43.1±15.4 and that for the controls was 47.4±12.2 (p>0.05). Twenty-two patients (59.5%) were treated with enzyme replacement therapy (ERT). Serum IL-6 and TNF-α levels were significantly higher in FD patients than in the controls. Patients treated with ERT had higher serum IL-6 and TNF-α levels than those not treated with ERT. There was no difference in the serum IL-1ß levels between patients treated with ERT and those who were not. The MSSI scores in the patients were correlated with serum levels of IL-6 (r=0.60, p<0.001) and TNF-α (r=0.45, p<0.001). CONCLUSION: FD was associated with elevated serum levels of IL-6 and TNF-α in this cohort. The FD patients treated with ERT, particularly, women, exhibited higher levels of serum IL-6 and TNF-α than those not treated with ERT; the serum IL-6 and TNF-α levels were correlated with the MSSI scores reflecting greater disease burden.
Asunto(s)
Enfermedad de Fabry , Factor de Necrosis Tumoral alfa , Costo de Enfermedad , Enfermedad de Fabry/tratamiento farmacológico , Femenino , Humanos , Interleucina-6 , Masculino , alfa-GalactosidasaRESUMEN
INTRODUÇÃO: A Doença de Fabry é uma doença rara na qual a enzima α-galactosidase A apresenta atividade reduzida ou ausente. A atividade comprometida dessa enzima resulta no acúmulo intracelular de globotriaosilceramida e de outras substâncias, o que leva a diversas complicações progressivas e potencialmente irreversíveis em diferentes órgãos, como rim, coração e sistema nervoso. O tratamento da Doença de Fabry pode ser classificado em sintomático, paliativo e específico para a doença, sendo que atualmente estão disponíveis no SUS as duas primeiras modalidades. Os tratamentos específicos com registro na Anvisa são as terapias de reposição enzimática (alfa-agalsidase e beta-agalsidase) e migalastate. As terapias de reposição enzimática (TRE) foram avaliadas pela Conitec em 2020, que recomendou a não incorporação destas tecnologias. O migalastate é uma terapia oral para tratamento da Doença de Fabry em pacientes com mutação suscetível e idade igual ou superior a 16 anos, atuando como uma chaperona farmacológica que proporciona o funcionamento adequado da enzima α-ga
Asunto(s)
Humanos , Enfermedad de Fabry/tratamiento farmacológico , Chaperonas Moleculares/uso terapéutico , Galactosa/análogos & derivados , Sistema Único de Salud , Brasil , Análisis Costo-BeneficioRESUMEN
INTRODUÇÃO: A Doença de Fabry é uma doença rara na qual a enzima α-galactosidase A apresenta atividade reduzida ou ausente. A atividade comprometida dessa enzima resulta no acúmulo intracelular de globotriaosilceramida e de outras substâncias, o que leva a diversas complicações progressivas e potencialmente irreversíveis em diferentes órgãos, como rim, coração e sistema nervoso. O tratamento da Doença de Fabry pode ser classificado em sintomático, paliativo e específico para a doença, sendo que atualmente estão disponíveis no SUS as duas primeiras modalidades. Os tratamentos específicos com registro na Anvisa são as terapias de reposição enzimática (alfa-agalsidase e beta-agalsidase) e migalastate. As terapias de reposição enzimática (TRE) foram avaliadas pela Conitec em 2020, que recomendou a não incorporação destas tecnologias. O migalastate é uma terapia oral para tratamento da Doença de Fabry em pacientes com mutação suscetível e idade igual ou superior a 16 anos, atuando como uma chaperona farmacológica que proporciona o funcionamento adequado da enzima α-ga
Asunto(s)
Humanos , Enfermedad de Fabry/tratamiento farmacológico , alfa-Galactosidasa/uso terapéutico , Terapia de Reemplazo Enzimático , Sistema Único de Salud , Brasil , Análisis Costo-BeneficioRESUMEN
Abstract Cardiovascular mortality (CVM) has become the major contributor to overall Fabry disease (FD) mortality in the enzyme replacement therapy (ERT) era. Our objectives were to describe causes and potential predictors of mortality in FD adult patients in Argentina, and to assess risk of major adverse cardio vascular events (MACE) in the ERT era. We retrospectively studied 93 consecutive patients treated with alpha-galactosidase A (median follow up: 9.5 years from start of ERT). Mean age at ERT starting was 35±16.3 years. Prevalence of cardiomyopathy and renal disease reached 47% and 41%, respectively. Eleven subjects (11.8%, 95%CI: 5-18%) died during follow up (1.24/100 patient-years). Mean overall survival was 71 years (95%CI: 66-75 years). Seven cases were considered as CVM; main causes were sudden death and stroke. Risk of MACE was 14% (95%CI: 6.9-21.1%; 1.47 events/100 patient-years from start of ERT). All but 2 subjects had at least one comorbid cardiovascular risk factor; however, 86% of patients remained free of MACE during follow-up. CVM remained low and our study was underpowered for detection of predictors of mortality, but it is worth noting that age at diagnosis and ERT starting, left ventricular mass index and renal disease trended to correlate with CVM. Prevalence of hypertension, diabetes and dyslipidemia were lower in FD patients when compared to population level data. As in the Argentinean general population, CVM was the leading cause of mortality among this cohort of consecutive FD patients treated with agalsidase alfa.
Resumen La mortalidad cardiovascular (MCV) se ha convertido en el principal contribuyente a la mortalidad general por enfermedad de Fabry (EF) en la era de la terapia de reemplazo enzimático (TRE). Nuestros objetivos fueron describir las causas y posibles predictores de mortalidad en pacientes adultos con EF en la Argentina, y evaluar el riesgo de eventos cardiovasculares mayores (MACE) en la actual era de TRE. Se estudiaron 93 pacientes consecutivos tratados con agalsidasa-alfa por una mediana de 9.5 años tras iniciar TRE. La edad al inicio de TRE fue 35 ± 16.3 años. La prevalencia de cardiomiopatía y enfermedad renal alcanzó 47% y 41%, respectivamente. Once sujetos (11.8%; IC95%: 5-18%) murieron durante el seguimiento (1.24/100 pacientes/año). La supervivencia global fue 71 años (IC95%: 66-75 años). Siete casos fueron considerados como MCV; las principales causas fueron muerte súbita e ictus. El riesgo de MACE fue 14% (IC95%: 6.9-21.1%; 1.47 eventos/100 pacientes/año desde la ERT). Todos menos 2 sujetos tenían al menos un factor de riesgo cardiovascular, pero el 86% permaneció libre de MACE. Los eventos de MCV fueron escasos. El estudio tuvo reducido poder estadístico para detectar predictores de mortalidad, pero la edad al diagnóstico y al iniciar la TRE, índice de masa ventricular izquierda y enfermedad renal tendieron a correlacionarse con MCV. La prevalencia de hipertensión, diabetes y dislipidemia fue menor en comparación con la población general. Como ocurre con la población general en Argentina, los eventos cardiovasculares fueron la principal causa de muerte en esta cohorte de pacientes consecutivos con EF tratados con agalsidasa-alfa.
Asunto(s)
Humanos , Adulto , Enfermedad de Fabry/complicaciones , Enfermedad de Fabry/tratamiento farmacológico , Argentina/epidemiología , Proteínas Recombinantes/uso terapéutico , Estudios Retrospectivos , alfa-Galactosidasa/efectos adversos , Terapia de Reemplazo Enzimático , IsoenzimasRESUMEN
Cardiovascular mortality (CVM) has become the major contributor to overall Fabry disease (FD) mortality in the enzyme replacement therapy (ERT) era. Our objectives were to describe causes and potential predictors of mortality in FD adult patients in Argentina, and to assess risk of major adverse cardiovascular events (MACE) in the ERT era. We retrospectively studied 93 consecutive patients treated with alphagalactosidase A (median follow up: 9.5 years from start of ERT). Mean age at ERT starting was 35 ± 16.3 years. Prevalence of cardiomyopathy and renal disease reached 47% and 41%, respectively. Eleven subjects (11.8%, 95% CI: 5-18%) died during follow up (1.24/100 patient-years). Mean overall survival was 71 years (95% CI: 66-75 years). Seven cases were considered as CVM; main causes were sudden death and stroke. Risk of MACE was 14% (95% CI: 6.9-21.1%; 1.47 events/100 patient-years from start of ERT). All but 2 subjects had at least one comorbid cardiovascular risk factor; however, 86% of patients remained free of MACE during follow-up. CVM remained low and our study was underpowered for detection of predictors of mortality, but it is worth noting that age at diagnosis and ERT starting, left ventricular mass index and renal disease trended to correlate with CVM. Prevalence of hypertension, diabetes and dyslipidemia were lower in FD patients when compared to population level data. As in the Argentinean general population, CVM was the leading cause of mortality among this cohort of consecutive FD patients treated with agalsidase alfa.
La mortalidad cardiovascular (MCV) se ha convertido en el principal contribuyente a la mortalidad general por enfermedad de Fabry (EF) en la era de la terapia de reemplazo enzimático (TRE). Nuestros objetivos fueron describir las causas y posibles predictores de mortalidad en pacientes adultos con EF en la Argentina, y evaluar el riesgo de eventos cardiovasculares mayores (MACE) en la actual era de TRE. Se estudiaron 93 pacientes consecutivos tratados con agalsidasa-alfa por una mediana de 9.5 años tras iniciar TRE. La edad al inicio de TRE fue 35 ± 16.3 años. La prevalencia de cardiomiopatía y enfermedad renal alcanzó 47% y 41%, respectivamente. Once sujetos (11.8%; IC95%: 5-18%) murieron durante el seguimiento (1.24/100 pacientes/año). La supervivencia global fue 71 años (IC95%: 66-75 años). Siete casos fueron considerados como MCV; las principales causas fueron muerte súbita e ictus. El riesgo de MACE fue 14% (IC95%: 6.9-21.1%; 1.47 eventos/100 pacientes/año desde la ERT). Todos menos 2 sujetos tenían al menos un factor de riesgo cardiovascular, pero el 86% permaneció libre de MACE. Los eventos de MCV fueron escasos. El estudio tuvo reducido poder estadístico para detectar predictores de mortalidad, pero la edad al diagnóstico y al iniciar la TRE, índice de masa ventricular izquierda y enfermedad renal tendieron a correlacionarse con MCV. La prevalencia de hipertensión, diabetes y dislipidemia fue menor en comparación con la población general. Como ocurre con la población general en Argentina, los eventos cardiovasculares fueron la principal causa de muerte en esta cohorte de pacientes consecutivos con EF tratados con agalsidasa-alfa.
Asunto(s)
Enfermedad de Fabry , Adulto , Argentina/epidemiología , Terapia de Reemplazo Enzimático , Enfermedad de Fabry/complicaciones , Enfermedad de Fabry/tratamiento farmacológico , Humanos , Isoenzimas , Proteínas Recombinantes/uso terapéutico , Estudios Retrospectivos , alfa-Galactosidasa/efectos adversosRESUMEN
Fabry disease is an X-linked disorder due to mutations in α-galactosidase A, resulting in the accumulation of enzyme substrates and cell malfunction. Kidney involvement is frequent, affecting all native kidney cell types. Podocyte damage results in proteinuria and chronic kidney disease. End-stage kidney disease is the rule in middle-aged males and some females with the classic phenotype. In podocytes and kidney proximal tubular cells, megalin is one of the molecules involved in enzyme replacement therapy (ERT) cellular absorption. After podocyte damage, podocin concentration is decreased and contributes to progressive proteinuria. We report in a male and a female patient the decreased expression of megalin, cubilin, ClC-5 and podocin compared to controls and chronic kidney disease (CKD) biopsies. Moreover, the decrease in ClC-5, a molecule engaged in endosomal-lysosomal acidification, could also affect ERT. These findings may partially explain some of the dysfunctions described in Fabry nephropathy and could highlight possible alterations in the pharmacokinetics of the delivered enzyme.
Asunto(s)
Enfermedad de Fabry , Proteína 2 Relacionada con Receptor de Lipoproteína de Baja Densidad , Canales de Cloruro , Regulación hacia Abajo , Terapia de Reemplazo Enzimático , Enfermedad de Fabry/diagnóstico , Enfermedad de Fabry/tratamiento farmacológico , Enfermedad de Fabry/genética , Femenino , Humanos , Péptidos y Proteínas de Señalización Intracelular , Proteína 2 Relacionada con Receptor de Lipoproteína de Baja Densidad/genética , Proteína 2 Relacionada con Receptor de Lipoproteína de Baja Densidad/metabolismo , Masculino , Proteínas de la Membrana , Persona de Mediana Edad , Receptores de Superficie CelularRESUMEN
OBJECTIVES: Fabry disease (FD) is an X-linked lysosomal disease caused by variants of the GLA gene; the formation of defective alpha-galactosidase A contributes to the accumulation of substrates in several organs. Chronic inflammation is thought to contribute to organ damage in FD patients. METHODS: In total, 36 classic FD patients (15 men/21 women) and 25 healthy controls (20 men/8 women) were assessed. The Mainz Severity Score Index (MSSI) was established after conducting interviews with the patients and chart review. Serum IL-6, IL-1β, and TNF-α levels were evaluated in both groups. RESULTS: The mean age (years) for FD patients was 43.1±15.4 and that for the controls was 47.4±12.2 (p>0.05). Twenty-two patients (59.5%) were treated with enzyme replacement therapy (ERT). Serum IL-6 and TNF-α levels were significantly higher in FD patients than in the controls. Patients treated with ERT had higher serum IL-6 and TNF-α levels than those not treated with ERT. There was no difference in the serum IL-1β levels between patients treated with ERT and those who were not. The MSSI scores in the patients were correlated with serum levels of IL-6 (r=0.60, p<0.001) and TNF-α (r=0.45, p<0.001). CONCLUSION: FD was associated with elevated serum levels of IL-6 and TNF-α in this cohort. The FD patients treated with ERT, particularly, women, exhibited higher levels of serum IL-6 and TNF-α than those not treated with ERT; the serum IL-6 and TNF-α levels were correlated with the MSSI scores reflecting greater disease burden.
Asunto(s)
Humanos , Masculino , Femenino , Factor de Necrosis Tumoral alfa , Enfermedad de Fabry/tratamiento farmacológico , Interleucina-6 , Costo de Enfermedad , alfa-GalactosidasaRESUMEN
CONTEXTO CLÍNICO: La enfermedad de Fabry (EF) es un trastorno metabólico hereditario producido por la deficiencia de la enzima alfa galactosidasa. La deficiencia de esta enzima provoca un acúmulo anormal de glucoesfingolípidos (principalmente globotriaosilceramida -Gb3-) dentro de los lisosomas de las células de todo el organismo, principalmente a nivel endotelial. Es una enfermedad rara, con una incidencia aproximada de uno de cada 117.000 nacidos vivos hombres; aunque las encuestas de cribado neonatal sugieren que podría ser mayor (hasta 1 en 3100). La EF se transmite con un patrón de herencia ligado al cromosoma X, de manera que los varones padecen la enfermedad. Las mujeres portadoras suelen tener pocos síntomas atribuibles a la enfermedad, pero en ocasiones pueden presentar una forma florida, debido a la inactivación no aleatoria del cromosoma X. TECNOLOGÍA: Migalastat (Galafold®) es una molécula pequeña que actúa uniéndose de forma selectiva y reversible a ciertas formas mutantes y disfuncionales de alfa-galactosidasa A, mejorando su funcionalidad (chaperona). Estas mutaciones específicas se denominan mutaciones susceptibles de responder al migalastat. Por ello, para aplicar esta tecnología se requiere del diagnóstico de la mutación correspondiente; existen aproximadamente 269 mutaciones susceptibles de un total de 850 mutaciones evaluadas con el test de referencia. La proporción de pacientes con mutaciones susceptibles de tratamiento con migalastat es variable, aunque se estima entre el 35%-50% de los pacientes con EF. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de migalastat para enfermedad de Fabry. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron dos ECAs, un estudio observacional, una GPC, un consenso de expertos, tres evaluaciones de tecnologías sanitarias, y 13 informes de políticas de cobertura de migalastat para enfermedad de Fabry. CONCLUSIONES: Evidencia de baja calidad sugiere que migalastat para enfermedad de Fabry podría tener una eficacia similar que la terapia de reemplazo enzimático (TRE), lo cual implicaría un beneficio neto mayor debido principalmente a una reducción de las inclusiones lisosomales y a una mejoría en la función renal y la masa cardíaca. Además, migalastat representa un beneficio adicional debido a la facilidad de aplicación y comodidad del tratamiento oral en comparación con la infusión endovenosa cada dos semanas de la terapia de reemplazo enzimática. Sin embargo, existe incertidumbre debido a que la evidencia presenta imprecisión, riesgo de sesgos y seguimiento a corto plazo, aunque cabe destacar las dificultades que existen en la generación de evidencia en enfermedades raras y que requieren seguimiento prolongado como la enfermedad de Fabry. La única guía de práctica clínica actualizada proveniente de Canadá, considera el uso de migalastat como una alternativa de la TRE en casos seleccionados, teniendo en cuenta la edad, severidad de la enfermedad, adherencia y complicaciones del tratamiento endovenoso. La mayoría de las políticas de cobertura de países de altos ingresos cubren esta tecnología como una alternativa al TRE, aunque en algunos casos solo bajo la condición de que el costo sea igual o menor que la alternativa terapéutica de reemplazo enzimático más barata para cada paciente; o que se logre un acuerdo de reducción de precio para asegurar su costo-efectividad en el contexto local. Por esta razón y porque el precio de lista de migalastat es superior al de sus comparadores activos, se consideró no favorable en la valoración económica, aunque esto podría variar si el precio de migalastat fuera igual o menor que la terapia de reemplazo más barata o si tuvieran una mala respuesta a los mismos, siempre que el médico y los pacientes lo consideren oportuno.
Asunto(s)
Humanos , Enfermedad de Fabry/tratamiento farmacológico , Chaperonas Moleculares/uso terapéutico , Eficacia , Análisis Costo-BeneficioRESUMEN
CONTEXTO: Doença de Fabry (DF) é uma condição genética rara em que a ausência ou atividade reduzida da enzima αgalactosidase A (αGal-A) provoca acúmulo do seu substrato, globotriaosilceramida (Gb3), nas células do organismo, afetando principalmente os sistemas nervoso, renal e cardíaco. Pacientes com DF, em especial homens com o tipo clássico, apresentam impacto negativo em qualidade e expectativa de vida. O SUS oferece tratamento sintomático e paliativo para a DF. Há disponíveis comercialmente terapias específicas para a doença, como terapia de reposição enzimática (TRE) (alfa e beta-agalsidase) e chaperonas (migalastate). TECNOLOGIA: Alfagalsidase (Replagal®) 0,2mg/kg intravenosa a cada duas semanas e Beta-agalsidase (Fabrazyme®) 1mg/kg intravenosa a cada duas semanas. PERGUNTA: O uso da alfagalsidase ou beta-agalsidase é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com doença de Fabry? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A melhor evidência de eficácia da alfagalsidase é baseada em dois ensaios clínicos randomizados, controlados por placebo e inclusão de 41 pacientes adultos do sexo masculino e fenótipo clássico da DF, acompanhados por 6 meses. Foi observada redução significativa dos níveis de dor, massa ventricular esquerda e concentração plasmática de Gb3 (certeza moderada da evidência). Não foram localizados estudos comparativos com pacientes pediátricos ou adultos do sexo feminino com DF tratados com alfagalsidase. A melhor evidência de eficácia da beta-agalsidase é baseada em dois ensaios clínicos randomizados, controlados por placebo e inclusão de 140 pacientes com idade superior a 16 anos, de ambos os sexos, e acompanhamento por até 35 meses. Não foram identificados benefícios nos desfechos de qualidade de vida, dor e desfechos composto incluindo função renal, doenças cardíacas e doenças cerebrovasculares em análise por intenção de tratar (certeza moderada da evidência). Foi observada redução significativa da concentração plasmática de Gb3 (certeza moderada da evidência). Ambas as enzimas apresentaram perfil de segurança semelhante a placebo (certeza moderada da evidência). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Os dois demandantes apresentaram avaliações de custo-utilidade distintas, mas ambas baseadas em modelos de Markov já publicados e utilizando os mesmos parâmetros de efetividade, utilidade e utilização de recursos dos estudos internacionais originais. Com custo unitário proposto de R$3.802,22 (ICMS 18%) e custo anual por paciente de R$395.430,88, o demandante da alfagalsidase estimou que o tratamento representaria ganho de 14,74 anos de vida ajustados pela qualidade (QALY) em horizonte lifetime e custo incremental de R$5.684.051, composto quase inteiramente pelo custo do medicamento. A razão de custo efetividade incremental (RCEI) foi estimada em R$385.689/QALY. O demandante da beta-agalsidase apresentou proposta de preço de R$7.275,86 por frasco (ICMS 18%), com custo anual por paciente de R$378.344,72. Foi estimado ganho de 1,43 QALY e custo incremental de R$6.706.163, resultando numa RCEI de R$4.699.570/QALY. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante da alfagalsidase estimou um impacto orçamentário incremental de cerca de R$250 milhões ao ano para atender aproximadamente 500 pacientes com fenótipo clássico da DF, resultando em R$1,3 bilhão acumulado em 5 anos. Para a beta-agalsidase, o demandante estimou impacto orçamentário incremental de cerca de R$230 milhões ao ano para atender em torno de 600 pacientes adultos com DF, com impacto total de R$1,1 bilhão em 5 anos. Como cenário alternativo, propõe-se uma estimativa de impacto orçamentário incluindo todos os pacientes com DF (cerca de 1.000 ao ano), distribuídos equitativamente entre as duas enzimas. O impacto orçamentário proposto resultou em cerca de R$380 milhões ao ano e R$1,9 bilhão acumulado em 5 anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificadas três tecnologias para o tratamento de pacientes adultos de ambos os sexos com doença de Fabry: lucerastate alfa (oral) e pegnigalsidase alfa (intravenosa), ambas sem registros na Anvisa, FDA ou EMA; e migalastate (oral), com registro nas três agências. Para a população pediátrica, foram identificados estudos fase 3 em andamento com migalastate e com beta-agalsidase. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O benefício da alfagalsidase ou beta-agalsidase para DF foi observado apenas em desfechos pouco importantes para a tomada de decisão, sem evidências de modificação no curso natural da doença. O impacto orçamentário ao SUS é potencialmente superior à sua capacidade de pagamento. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: O Plenário da Conitec considerou que as melhores evidências científicas disponíveis são limitadas em número de pacientes incluídos e tempo de acompanhamento, e não demonstram benefício em desfechos clínicos importantes ou modificação do curso natural da doença. Soma-se a isso o grande impacto orçamentário que a incorporação representaria ao SUS. Assim, a Conitec, em sua 89ª reunião ordinária, realizada no dia 05 de agosto de 2020, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar não favorável à incorporação no SUS do medicamento alfagalsidase para pacientes acima de sete anos com diagnóstico confirmado de doença de Fabry e do medicamento beta-agalsidase para pacientes acima de 16 anos com diagnóstico confirmado de Doença de Fabry. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública ficou vigente no período entre 24 de agosto e 14 de setembro de 2020. Foram recebidas 1.939 contribuições, sendo 90 por meio do formulário técnico-científico e 1.849 por meio do formulário de experiência ou opinião. As contribuições versaram principalmente sobre: 1) inclusão de estudos com menor qualidade metodológica diante da raridade da doença; 2) indicação de uma subpopulação de pacientes para os quais a TRE seria indicada; 3) inconsistência com recomendações anteriores da Conitec para outras doenças raras; 4) necessidade de avaliação do medicamento migalastate; 5) relatos de experiência com as enzimas, indicando melhora especialmente em qualidade de vida, incluindo componentes físicos e emocionais. O Plenário da Conitec considerou, entretanto, que as evidências científicas disponíveis não comprovam uma interrupção da progressão da doença de Fabry pelas enzimas analisadas e entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar a recomendação inicial. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da Conitec presentes na 91ª reunião ordinária, no dia 08 de outubro de 2020, deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação no SUS do medicamento alfagalsidase para terapia crônica de reposição enzimática em pacientes acima de 7 anos com diagnóstico confirmado de doença de Fabry e do medicamento beta-agalsidase para tratamento de longo prazo da reposição enzimática em pacientes acima de 16 anos com diagnóstico confirmado de Doença de Fabry, devido a: 1) não comprovação de interrupção da progressão da doença, 2) evidências limitadas quanto ao número de pacientes incluídos nos estudos clínicos comparativos, 3) evidências limitadas quanto ao tempo de acompanhamento dos pacientes nos estudos comparativos, 4) elevado impacto orçamentário que a incorporação representaria ao SUS. Foram assinados os Registros de Deliberação nº 568/2020 e 569/2020, respectivamente. DECISÃO: Não incorporar a alfagalsidase e a beta-agalsidase para o tratamento da doença de Fabry, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria nº 56, publicada no Diário Oficial da União nº 224, seção 1, página 65, em 24 de novembro de 2020.
Asunto(s)
Humanos , Enfermedad de Fabry/tratamiento farmacológico , beta-Galactosidasa/uso terapéutico , alfa-Galactosidasa/uso terapéutico , Evaluación de la Tecnología Biomédica , Sistema Único de Salud , Brasil , Análisis Costo-Beneficio/economíaRESUMEN
BACKGROUND: Fabry disease (FD) is a rare X-linked storage disorder resulting from the deficient activity of the lysosomal hydrolase α-galactosidase A (α-Gal A). Here we describe a 23-year-old man with FD possessing a novel mutation in the GLA gene, the evaluation of his family, and the functional characterization of the novel variant. METHODS: Two generations of a family were screened for FD by clinical symptoms and low enzymatic activity. This step was followed by DNA sequencing that showed a novel GLA missense mutation. To confirm the pathogenicity potential of the mutation, we employed site-directed polymerase chain reaction mutagenesis. GLA wild-type and mutant plasmids were transfected into mammalian cells; RNA and proteins were extracted for expression and analysis of enzymatic activity. RESULTS: The patient presents the variant p.Asn34Asp in the GLA and had several manifestations of FD since adolescence. The investigation of the deficiency of α-Gal A was initiated due to stage 4 of chronic kidney disease. All family members carrying the novel mutation presented early symptoms, including index case's mother, who received a renal transplant when she was 35 years old. In silico and in vitro analysis confirmed the pathogenic potential of the mutation p.Asn34Asp showing that the enzyme had only 4% of residual activity due to protein misfolding. The ability of the pharmacological chaperone 1-deoxygalactonojirimycin to recover the mutant was confirmed, producing 37.5% of residual activity. CONCLUSION: In this work, we present a novel missense mutation in GLA that leads to the production of a catalytically competent α-Gal A, which is degraded before its delivery to the lysosome, promoting severe manifestations of FD, with a very similar disease course in affected men and women.