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The molecular structures of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) vary, but most contain a carboxylic acid functional group (RCOOH). This functional group is known to be related to the mechanism of cyclooxygenase inhibition and also causes side effects, such as gastrointestinal bleeding. This study proposes a new role for RCOOH in NSAIDs: facilitating the interaction at the binding site II of serum albumins. We used bovine serum albumin (BSA) as a model to investigate the interactions with ligands at site II. Using dansyl-proline (DP) as a fluorescent site II marker, we demonstrated that only negatively charged NSAIDs such as ibuprofen (IBP), naproxen (NPX), diflunisal (DFS), and ketoprofen (KTP) can efficiently displace DP from the albumin binding site. We confirmed the importance of RCOO by neutralizing IBP and NPX through esterification, which reduced the displacement of DP. The competition was also monitored by stopped-flow experiments. While IBP and NPX displaced DP in less than 1 s, the ester derivatives were ineffective. We also observed a higher affinity of negatively charged NSAIDs using DFS as a probe and ultrafiltration experiments. Molecular docking simulations showed an essential salt bridge between the positively charged residues Arg409 and Lys413 with RCOO-, consistent with the experimental findings. We performed a ligand dissociation pathway and corresponding energy analysis by applying molecular dynamics. The dissociation of NPX showed a higher free energy barrier than its ester. Apart from BSA, we conducted some experimental studies with human serum albumin, and similar results were obtained, suggesting a general effect for other mammalian serum albumins. Our findings support that the RCOOH moiety affects not only the mechanism of action and side effects but also the pharmacokinetics of NSAIDs.

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Hereditary transthyretin amyloidosis (ATTRv) is a rare, progressive, and life-threatening disease caused by misfolded transthyretin (TTR) proteins that aggregate as abnormal amyloid fibrils and accumulate throughout the body. The kidney is one of the main organs affected in amyloid light chain (AL) amyloidosis and ATTRv amyloidosis. The most common clinical presentation is proteinuria, which consists mainly of albumin; this is the first step in the natural history of ATTRv nephropathy. Not all TTR mutations are equal in terms of ATTRv kidney involvement. Kidney involvement in ATTRv itself is difficult to define, given the numerous associated confounding factors. There are several treatments available to treat ATTRv, including orthotopic liver transplant (OLT), which is the classic treatment for ATTRv. However, we should be careful regarding the use of calcineurin inhibitors in the setting of OLT because these can be nephrotoxic. New treatments for amyloidosis may have an impact on kidney function, including drugs that target specific pathways involved in the disease. Tafamidis and diflunisal, which are TTR stabilizers, patisiran (RNA interference agent), and inotersen (antisense oligonucleotide inhibitor) have been shown to reduce TTR amyloid. Tafamidis and patisiran are medications that have reduced the progression of kidney disease in amyloidosis, but inotersen and diflunisal may damage kidney function.

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This clinical practice guideline for treating transthyretin amyloid (ATTR) cardiomyopathy is based on the best available evidence of clinical effectiveness. The PICO format was used to generate a list of questions focused on the effectiveness and safety of the specific treatment of patients with ATTR cardiomyopathy. The search was conducted in PubMed, Cochrane and Epistemokus, between July-August 2020, and selected articles between 2000-2020, in English and Spanish. The level of evidence and recommendations were analyzed and classified by the GRADE system. The following drugs were included in the analysis: tafamidis, diflunisal, inotersen, patisiran y doxycycline and ursodeoxycholic acid. The expert panel had an agreement that tafamidis 80mg/daily is the only available drug with moderate evidence and weak recommendation for the reduction of total mortality, cardiovascular morbidity, heart failure hospitalization and progression of the disease in patients with ATTR cardiomyopathy and NYHA class = 3. In contrast, tafamidis 20 mg/daily had low-quality evidence in this group of patients. The expert panel did not recommend inotersen, patisiran and diflunisal in patients with ATTR cardiomyopathy due to the lack of supporting evidence, local drug availability, and the potential risk of toxicity. When patients did not have access to tafamidis, the expert panel stated a weak recommendation to use doxycycline and ursodeoxycholic acid in patients with ATTR cardiomyopathy.

Con el propósito de confeccionar una guía con la mejor evidencia disponible en el tratamiento de la amiloidosis por depósito de transtiretina (ATTR), se generó un listado de preguntas en formato PICO centradas en la efectividad y seguridad y se realizó una búsqueda en PubMed, Cochrane y Epistemokus de los artículos publicados entre 2000-2020 y se incluyeron dos estudios de extensión en relación al tafamidis. Los niveles de evidencia y los grados de recomendación se basaron en el sistema GRADE, emitiéndose 11 recomendaciones para ATTRv y ATTwt. Se consideraron los siguientes fármacos: tafamidis, diflunisal, inotersen, patisiran y doxiciclina más ácido ursodesoxicolico. El grupo de expertos consensuó que el único tratamiento que demostró reducir de la mortalidad global, mortalidad cardiovascular, internaciones cardiovasculares y la progresión de la cardiopatía con un nivel moderado de evidencia fue el tafamidis 80 mg, mientras que para la formulación tafamidis 20 mg la calidad de evidencia es baja. Para inotersen y diflunisal, se formuló una recomendación en contra del tratamiento dada la falta de evidencia de calidad respecto a su efectividad, el perfil de toxicidad y la falta de disponibilidad en el ámbito local. Con respecto al patisirán, la recomendación se focalizó en la población ATTRv. El panel de expertos consensuó que el tratamiento con doxiciclina más ácido ursodeoxicólico podría ser utilizado ante la imposibilidad de iniciar tratamiento con tafamidis, recomendación débil y calidad de evidencia muy baja.

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DOENÇA: A Polineuropatia Amiloidótica Familiar (PAF) associada à Transtirretina (PAF-TTR) é uma doença rara, autossômica dominante e uma das formas de manifestação da amiloidose transtirretina. A amiloidose transtirretina decorre da deposição extracelular de fibrilas amiloides compostas por transtirretina (TTR) (ANDO et al., 2013), uma proteína plasmática que transporta tiroxina e retinol, além de participar de processos relacionados ao crescimento axonal e à regeneração dos nervos (VIEIRA; SARAIVA, 2014). Mutações no gene codificador da transtirretina podem resultar na produção de uma proteína mutante que tem o potencial de se dissociar de sua forma nativa tetramérica, sofrer misfolding ("mal enovelamento") e agregar-se em fibrilas amiloides que se acumulam em diversos órgãos e tecidos, causando disfunção progressiva (ANDO et al., 2013). Dentre as mutações relacionadas à PAF, a mais prevalente é a p.Val30Met, na qual o aminoácido valina é substituído por metionina na posição 30 da transtirretina (SOARES et al., 2004). TRATAMENTO FARMACOLÓGICO: Atualmente, o tratamento farmacológico da polineuropatia amiloidótica familiar é limitado (ANDO et al., 2013), sendo que apenas um medicamento, o tafamidis, possui registro de comercialização no mundo. A empresa detentora do registro do medicamento no Brasil submeteu em fevereiro de 2017 uma proposta para incorporação do tafamidis no SUS para o tratamento de pacientes com amiloidose associada à transtirretina em pacientes adultos com polineuropatia sintomática, em estágio inicial, com vistas a postergar o comprometimento neurológico periférico. A proposta está em análise pela CONITEC ("CONITEC - Tecnologias demandadas", 2017). ESTRATÉGIA DE BUSCA: Para localizar os medicamentos em fase de pesquisa clínica para a PAF-TTR, consultou-se o sítio eletrônico do ClinicalTrials.gov (CLINICAL TRIALS, 2017), utilizando-se os termos "transthyretin amyloid polyneuropathy". Consideraram-se as tecnologias a partir da fase II de pesquisa clínica, com a PAF-TTR como alvo e sem registro para essa indicação terapêutica no Brasil. As tecnologias doxiciclina + ácido tauroursodexocólico e revusiran não serão abordadas neste documento porque seus estudos clínicos alocaram pacientes com manifestações outras que não especificamente a polineuropatia (e.g. cardiomiopatia) ou a pacientes submetidos a transplante hepático. Assim, foram identificados quatro medicamentos: diflunisal, SOM0226, ALN-TTR02 e ISIS-TTRRx. Posteriormente, utilizando-se os códigos de registro no ClinicalTrials.gov referentes aos estudos clínicos com os medicamentos identificados na etapa descrita nos parágrafos anteriores e aos nomes de cada uma dessas tecnologias, realizou-se uma busca na base de dados MEDLINE via PubMed para a pesquisa de resultados publicados dos estudos clínicos. Além disso, uma busca complementar por resultados desses estudos publicados em anais de congressos científicos também foi realizada. MEDICAMENTOS EM DESENVOLVIMENTO: Estabilizadores de transtirretina: Diflunisal (Dolobid®). SOM0226 (Tolcapona, Tasmar®). Silenciadores gênicos: ALN-TTR02 (Patisiran®). ISIS-TTR Rx (oligonucleotídeo fosfotiorato específico da transtirretina; Inotersen®; ISIS 420915; ISIS-GSK1Rx). CONCLUSÕES: A perspectiva para o tratamento farmacológico da PAF-TTR melhorou significativamente na última década. Há apenas um medicamento registrado no Brasil para a doença, o tafamidis, que realiza a estabilização de transtirretina. De acordo com o monitoramento do horizonte tecnológico realizado, outras quatro tecnologias estão em fase mais avançada de desenvolvimento clínico. Dois desses medicamentos, o diflunisal e o SOM0226, têm mecanismo de ação semelhante ao tafamidis. Por outro lado, as tecnologias ALN-TTR02 e ISI TTR Rx são baseadas em silenciamento gênico e poderiam ser aplicáveis a formas mais graves da doença. Todas as quatro tecnologias não possuem registro no Brasil ou no mundo para o tratamento da PAF-TTR, no entanto, o diflunisal está registrado no FDA para outra indicação, bem como a tolcapona na Anvisa e em outras agências reguladoras internacionais. Além disso, o perfil de segurança e eficácia dessas tecnologias precisam ser confirmadas por meio de mais estudos clínicos. Desta forma, verifica-se que há no horizonte tecnológico potenciais tecnologias em desenvolvimento e que futuramente poderão ser utilizadas no tratamento da PAF-TTR.

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Diflunisal (DFNS) and Indomethacin (IMTC) are two profusely employed NSAIDs that provide anti-inflammatory and analgesic effects in humans. The scavenging of reactive oxygen species (ROS) by both NSAIDs was systematically studied in pH 7 aqueous solution. The ROS O2 ((1)Δg), O2(•-) and H2O2, generated by visible light irradiation of Riboflavin (Rf) in the presence of DFNS and IMTC, are deactivated by the NSAIDs. The ROS scavenging action by both NSAIDs constitutes an interesting result and adds one more positive aspect to the beneficial actions attributed to these drugs. Nevertheless it should be taken into account that several NSAIDs, in particular IMTC, have been connected to the pathogenesis of gastric mucosal lesions, which in some cases includes ROS generating-ability. DFNS quenches ROS in a dominant physical fashion. It constitutes an excellent protective-antioxidant provided that is practically not destroyed/oxidized after the ROS scavenging action. IMTC, being also an efficient interceptor of ROS, belong to the so-called group of sacrificial-ROS quenchers: It is easily degraded by the oxidative species in the scavenging action. Although this property is negative in the context of prolonged ROS elimination, exhibits a promissory aspect for the degradation of pharmaceutical contaminants, such as NSAIDs, in waste waters.

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The analgesic response-serum concentration relationship (pharmacodynamics) of a representative nonsteroidal antiinflammatory drug, diflunisal, was examined after an acute dose in adjuvant arthritic and control rats. The analgesic response was 2-fold higher in the arthritic animals compared to controls. In parallel with this, there was a 2-fold increase in the serum free concentrations of diflunisal in the arthritic rats. Thus, the increase in diflunisal analgesic response in arthritis may be attributed to pharmacokinetic perturbations, resulting from alterations in serum protein binding and not to changes in drug pharmacodynamics. Endogenous binding inhibitors in adjuvant arthritis may contribute to the observed decreased in diflunisal protein binding.

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Todo el estudio rellacionado con síntomas y en especial el dolor, presenta la dificultad de la medición, adecuada de los parámetros de comparación, los cuales sosn altamente subjetivos. En este estudio hemos tratado de aminorrar la subjetividad haciendo el grupo lo más homogéneo posible, así: 1. Todas las pacientes tenían estatus socio-económico semejante, perteneciendo a la clase obrera. 2. Edades que oscilaban entre los 18 a los 25 años. 3. Primer o segundo embarazo con parto eutócico. 4. Atención del parto por residentes de 1er. año de Ginecología y Obstetricia. 5. Epsiotomía Medio Lateral Izquierda. En base a los datos presentados este trabajo, es evidente que el Diflunisal provee mejor alivio del dolor, con mauor tolerancia y sin efectos secundarios indeseables. Más del 80% de mujeres en el postparto inmediato experimentan dolor de leve a moderado, el cual clasifican como periódico o transitorio y que puede ser aliviado eficientemente con cualquiera de los analgésicos actualmente disponibles. Debido a su mayor potencia y eficacia el diflunisal podía ser el analgseico de escoger ene l grupo formado por ese 20% de puérpereas que experimentan dolor más intenso y duradero, para que en ellas tamvbién el puerperio inmediato se convierta en una etapa feliz y libre de malestares

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Este foi um estudo duplo-cego, randomizado, com grupos paralelos, comparando o flurbiprofen com o diflunisal; no tratamento de entorses ou distensöes agudas do tornozelo. Num período de seis a nove meses, foram avaliados 50 pacientes com lesöes traumáticas agudas do tornozelo, sendo que 23 pacientes receberam flurbiprofen 100 mg duas vezes ao dia, e 27 pacientes foram tratados com diflunisal 500 mg duas vezes ao dia. Todos os pacientes deveriam ser avaliados no dia da inclusäo no estudo e após sete, 14, 21, e 28 dias de tratamento, tendo sido dada ênfase ao alívio dos sintomas e o retorno às atividades normais. Ocorreram algumas diferenças favoráveis ao grupo tratado com o flurbiprofen, relativas à segurança e eficácia do tratamento. Apenas um paciente, medicado com o diflunisal apresentou efeito colateral, representado por sensaçäo de peso no estômago, que näo impediu o prosseguimento do estudo. Nenhum paciente necessitou ultrapassar o 21§ dia de tratamento

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Se valoró, por medio de método doble ciego, el efecto analgésico de la administración en dosis única de pirprofén, diflunisal y zomepirac en el posoperatorio de cirugía general de 90 pacientes distribuidos en tres grupos. Las valoraciones se realizaron mediante una escala visual análoga al momento de tomar el medicamento, a los 15 y 30 minutos, y a la una, dos, tres y cuatro horas después. El efecto analgésico inmediato de pirprofén fue satisfactorio y estadísticamente superior a diflunisal y zomepirac (p=<0.01). Al final del estudio los tres medicamentos tuvieron resultados semejantes entre sí. En cuanto a la tolerancia, fue satisfactoria para los tres medicamentos

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Se valoró, mediante estudio doble ciego, el efecto analgésico de pirprofén, diflunisal y zomepirac, comparando los efectos de la administración en dosis única en 60 pacientes adultos sometidos a cirugía bucal. Los resultados demuestran que pirprofén tuvo acción más rápida que diflunisal, con efecto similar casi al final del estudio, y que tanto pirprofén como diflunisal resultaron más eficaces que zomepirac

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Treinta pacientes, todos ellos mayores de 17 anos, con dolor posquirurgico de cirugia ortopedica, moderado o severo, fueron seleccionados al azar para recibir 500 mg de diflunisal dos veces al dia o dimetilpirazolona 1 g tres veces al dia, por via oral durante cinco dias. Diflunisal fue analgesicamente mas efectivo desde el primero al ultimo dia del tratamiento, que la dimetilpirazolona. La evaluacion de la efectividad fue la misma tanto por el paciente como por el investigador.No se observaron efectos colaterales en ninguno de los dos grupos

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