RESUMEN
Transcriptomics, proteomics and pathogen-host interactomics data are being explored for the in silico-informed selection of drugs, prior to their functional evaluation. The effectiveness of this kind of strategy has been put to the test in the current COVID-19 pandemic, and it has been paying off, leading to a few drugs being rapidly repurposed as treatment against SARS-CoV-2 infection. Several neglected tropical diseases, for which treatment remains unavailable, would benefit from informed in silico investigations of drugs, as performed in this work for Dengue fever disease. We analyzed transcriptomic data in the key tissues of liver, spleen and blood profiles and verified that despite transcriptomic differences due to tissue specialization, the common mechanisms of action, "Adrenergic receptor antagonist", "ATPase inhibitor", "NF-kB pathway inhibitor" and "Serotonin receptor antagonist", were identified as druggable (e.g., oxprenolol, digoxin, auranofin and palonosetron, respectively) to oppose the effects of severe Dengue infection in these tissues. These are good candidates for future functional evaluation and clinical trials.
Asunto(s)
Antivirales/uso terapéutico , Dengue/tratamiento farmacológico , Transcriptoma , Adenosina Trifosfatasas/antagonistas & inhibidores , Antagonistas Adrenérgicos/farmacología , Antagonistas Adrenérgicos/uso terapéutico , Antivirales/farmacología , Encéfalo/metabolismo , Simulación por Computador , Dengue/sangre , Dengue/genética , Dengue/metabolismo , Descubrimiento de Drogas , Evaluación Preclínica de Medicamentos , Reposicionamiento de Medicamentos , Humanos , Hígado/metabolismo , Redes y Vías Metabólicas/efectos de los fármacos , FN-kappa B/metabolismo , Antagonistas de la Serotonina/farmacología , Antagonistas de la Serotonina/uso terapéutico , Dengue Grave/sangre , Dengue Grave/tratamiento farmacológico , Dengue Grave/genética , Dengue Grave/metabolismo , Bazo/metabolismoRESUMEN
OBJECTIVE: To determine the effect of doxycycline treatment on cytokine levels, including tumor necrosis factor (TNF) and interleukin 6 (IL-6), and mortality in dengue patients at high risk of complication. METHODS: A group of dengue hemorrhagic fever patients (n=231) were randomized to receive either standard supportive care or supportive care in addition to oral doxycycline twice daily for 7 days. Dengue virus infection was confirmed by PCR using multiple primers. Serum samples were obtained at days 0, 3, 5 and 7 and tested for levels of TNF and IL-6. RESULTS: Doxycycline-treated group presented a 46% lower mortality than that observed in the untreated group (11.2% [13/116] vs 20.9% [24/115], respectively, p=0.05). Moreover, administration of doxycycline resulted in a significant (p<0.01) decrease in levels of TNF and IL-6 versus controls in the tests performed during follow-up (day 3, 5 and 7). Patients who died in both groups possessed significantly (p<0.01) higher levels of TNF and IL-6 compared to those who survived at all-time points. CONCLUSION: The above findings suggest that doxycycline can provide a clinical benefit to dengue patients at high risk of complications. This effect could be mediated by decreasing pro-inflammatory cytokine levels.
Asunto(s)
Antiinfecciosos/uso terapéutico , Doxiciclina/uso terapéutico , Mediadores de Inflamación/sangre , Interleucina-6/sangre , Dengue Grave/tratamiento farmacológico , Factor de Necrosis Tumoral alfa/sangre , Administración Oral , Adulto , Antiinfecciosos/administración & dosificación , Antiinfecciosos/efectos adversos , Biomarcadores/sangre , Regulación hacia Abajo , Doxiciclina/administración & dosificación , Doxiciclina/efectos adversos , Esquema de Medicación , Femenino , Humanos , Estimación de Kaplan-Meier , Masculino , México , Modelos de Riesgos Proporcionales , Factores de Riesgo , Dengue Grave/sangre , Dengue Grave/diagnóstico , Dengue Grave/inmunología , Dengue Grave/mortalidad , Dengue Grave/virología , Factores de Tiempo , Resultado del TratamientoRESUMEN
OBJECTIVE: To report the sublingual microcirculation observed using Sidestream Dark Field imaging in two children with dengue shock. METHOD: Two children, aged 9 and 10 years, were admitted to the pediatric intensive care unit with dengue shock and multiple organ dysfunction. Sublingual microcirculation was assessed in each patient on the first and second days of shock and was assessed a final time when the patients were no longer in shock (on the day prior to extubation) using Sidestream Dark Field technology. The De Backer score and microvascular flow index were used for the analyses. RESULTS: Both patients had reduced perfused small vessel density in the first two days and showed predominantly intermittent or no microcirculation flow, as demonstrated by a low microvascular flow index. The blood flow in the large vessels was not affected. Prior to the extubation, the microvascular flow index had increased, although the perfused small vessel density remained diminished, suggesting persistent endothelial dysfunction. CONCLUSIONS: Severe microcirculation changes may be involved in the pathophysiological mechanisms that lead to the final stages of dengue shock, which is frequently irreversible and associated with high mortality rates. Microcirculatory monitoring may help elucidate the physiopathology of dengue shock and prove useful as a prognostic tool or therapeutic target.
Asunto(s)
Microcirculación/fisiología , Dengue Grave/fisiopatología , Niño , Diagnóstico por Imagen , Técnicas de Diagnóstico Cardiovascular , Femenino , Humanos , Masculino , Microvasos/fisiopatología , Suelo de la Boca/irrigación sanguínea , Dengue Grave/tratamiento farmacológico , Factores de Tiempo , Resultado del TratamientoRESUMEN
OBJECTIVE: To report the sublingual microcirculation observed using Sidestream Dark Field imaging in two children with dengue shock. METHOD: Two children, aged 9 and 10 years, were admitted to the pediatric intensive care unit with dengue shock and multiple organ dysfunction. Sublingual microcirculation was assessed in each patient on the first and second days of shock and was assessed a final time when the patients were no longer in shock (on the day prior to extubation) using Sidestream Dark Field technology. The De Backer score and microvascular flow index were used for the analyses. RESULTS: Both patients had reduced perfused small vessel density in the first two days and showed predominantly intermittent or no microcirculation flow, as demonstrated by a low microvascular flow index. The blood flow in the large vessels was not affected. Prior to the extubation, the microvascular flow index had increased, although the perfused small vessel density remained diminished, suggesting persistent endothelial dysfunction. CONCLUSIONS: Severe microcirculation changes may be involved in the pathophysiological mechanisms that lead to the final stages of dengue shock, which is frequently irreversible and associated with high mortality rates. Microcirculatory monitoring may help elucidate the physiopathology of dengue shock and prove useful as a prognostic tool or therapeutic target. .
Asunto(s)
Niño , Femenino , Humanos , Masculino , Microcirculación/fisiología , Dengue Grave/fisiopatología , Diagnóstico por Imagen , Técnicas de Diagnóstico Cardiovascular , Microvasos/fisiopatología , Suelo de la Boca/irrigación sanguínea , Dengue Grave/tratamiento farmacológico , Factores de Tiempo , Resultado del TratamientoRESUMEN
The current treatment for dengue hemorrhagic fever largely consists of supportive care. The drug pentoxifylline has been shown to blunt the proinflammatory actions of tumor necrosis factor-α, a key mediator of dengue hemorrhagic fever. We performed a pilot study evaluating pentoxifylline's effect on 55 children with dengue hemorrhagic fever. We believe our findings support the existing literature on its potential use in severe infection.
Asunto(s)
Factores Inmunológicos/administración & dosificación , Pentoxifilina/administración & dosificación , Dengue Grave/tratamiento farmacológico , Adolescente , Niño , Preescolar , Método Doble Ciego , Femenino , Humanos , Lactante , Masculino , Estudios Prospectivos , Resultado del Tratamiento , Factor de Necrosis Tumoral alfa/sangreRESUMEN
Dengue haemorrhagic fever (DHF) is a prevalent acute disease that occurs in patients infected by an arbovirus in tropical and subtropical regions. We have previously shown increased intraplatelet nitric oxide (NO) production in patients with dengue fever associated with reduced platelet aggregation. In this study, l-arginine transport as well as expression and activity of nitric oxide synthase (NOS) isoforms in the presence or absence of l-arginine analogues were examined in 23 DHF patients. l-arginine transport and NOS activity in platelets were increased in patients with DHF compared with controls. However, platelet endothelial NOS (eNOS) and inducible (iNOS) protein levels did not differ between healthy controls and DHF patients. Endogenous or exogenous analogues did not inhibit platelet NOS activity from DHF patients. In contrast, endogenous l-arginine analogues [N(G)-monomethyl-l-arginine (l-NMMA) and asymmetric dimethylarginine (ADMA)] inhibited NOS activity in platelets from healthy subjects. These results show the first evidence that the intraplatelet l-arginine-NO pathway is activated in DHF patients. The lack of inhibition of NO formation in vitro by all l-arginine analogues tested in DHF platelets may suggest another mechanism by which NOS activity can be regulated.
Asunto(s)
Arginina/análogos & derivados , Plaquetas/efectos de los fármacos , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Dengue Grave/tratamiento farmacológico , Trombocitopenia/tratamiento farmacológico , omega-N-Metilarginina/farmacología , Adulto , Arginina/sangre , Arginina/farmacología , Brasil , Femenino , Humanos , Masculino , Óxido Nítrico Sintasa , Agregación Plaquetaria , Dengue Grave/sangre , Dengue Grave/complicaciones , Trombocitopenia/sangre , Trombocitopenia/etiologíaRESUMEN
Dengue virus infection can lead to dengue fever (DF) or dengue hemorrhagic fever (DHF). Disease severity has been linked to an increase in various cytokine levels. In this study, we evaluated the effectiveness of doxycycline and tetracycline to modulate serum levels of IL-6, IL-1B, and TNF and cytokine receptor/receptor antagonist TNF-R1 and IL-1RA in patients with DF or DHF. Hospitalized patients were randomized to receive standard supportive care or supportive care combined with doxycycline or tetracycline therapy. Serum cytokine and cytokine receptor/antagonist levels were determined at the onset of therapy and after 3 and 7 days. Cytokine and cytokine receptor/antagonist levels were substantially elevated at day 0. IL-6, IL-1ß, and TNF remained at or above day 0 levels throughout the study period in untreated patients. Treatment with tetracycline or doxycycline resulted in a significant decline in cytokine levels. Similarly, IL-1RA and TNF-R1 serum concentrations were elevated at baseline and showed a moderate increase among untreated patients. Both drugs resulted in a significant rise in IL-1Ra levels by day 3 in patients. In contrast, treatment did not affect a similar result for TNF-R1. When compared to the control group, however, a significant rise post-treatment was seen upon intragroup analysis. Further analysis demonstrated that doxycycline was significantly more effective at modulating cytokine and cytokine receptor/antagonist levels than tetracycline.
Asunto(s)
Doxiciclina/administración & dosificación , Dengue Grave/tratamiento farmacológico , Dengue Grave/inmunología , Tetraciclina/administración & dosificación , Adolescente , Adulto , Niño , Doxiciclina/uso terapéutico , Ensayo de Inmunoadsorción Enzimática , Femenino , Humanos , Proteína Antagonista del Receptor de Interleucina 1/sangre , Proteína Antagonista del Receptor de Interleucina 1/inmunología , Interleucina-1beta/sangre , Interleucina-1beta/inmunología , Interleucina-6/sangre , Interleucina-6/inmunología , Masculino , Persona de Mediana Edad , Receptores del Factor de Necrosis Tumoral/sangre , Receptores del Factor de Necrosis Tumoral/inmunología , Dengue Grave/sangre , Dengue Grave/fisiopatología , Índice de Severidad de la Enfermedad , Tetraciclina/uso terapéutico , Resultado del Tratamiento , Factor de Necrosis Tumoral alfa/sangre , Factor de Necrosis Tumoral alfa/inmunología , Adulto JovenRESUMEN
Arboviruses continue to be a significant source of disease, especially in regions where their insect hosts are endemic. This article highlights these diseases, with particular focus on dengue, yellow fever, and viral hemorrhagic fever. A general background is provided, as well information concerning diagnosis and treatment.
Asunto(s)
Aedes/virología , Flavivirus , Insectos Vectores/virología , Dengue Grave/diagnóstico , Fiebre Amarilla/diagnóstico , Animales , Humanos , Dengue Grave/tratamiento farmacológico , Dengue Grave/epidemiología , Dengue Grave/prevención & control , Dengue Grave/virología , Fiebre Amarilla/tratamiento farmacológico , Fiebre Amarilla/epidemiología , Fiebre Amarilla/prevención & control , Fiebre Amarilla/virologíaRESUMEN
El Dengue o Fiebre por Dengue, es una enfermedad febril producida por uno de los cuatro serotipos del virus Dengue, que pertenecen al grupo de virus transmitidos por artrópodos, arthropod-borne-virus ó arbovirus. La transmisión se hace por medio de la hembra del mosquito Aedes aegypti, que pertenece al género flavivirus de la familia flaviridae. El Dengue es la enfermedad transmitida por vectores más frecuente en todo el mundo. Desde 1993 en Costa Rica el Dengue es una enfermedad endémica en las costas del océano Pacífico y del mar Caribe. Durante estos años y hasta el 8 de septiembre del 2007 la prevalencia de Dengue Clásico es de 4.087 casos por 100000 habitantes, de Dengue Hemorrágico 14 casos por 100000 habitantes para una tasa de letalidad por dengue hemorrágico de 0.02 por ciento. Entre la inoculación del virus por la mosquita Aedes y la aparición de los síntomas hay un lapso de 3 a 14 días, en promedio 7 días. Es el período de incubación de la enfermedad. Existen 4 grupos antigénicos o serotipos de virus del Dengue: DEN-1, DEN-2, DEN-3 y DEN-4. El DEN-1 tiene sólo 7 biotipos, y el DEN-2, 34 biotipos. Las hemorragias que se producen en el Dengue son el producto de las lesiones en el endotelio vascular, de la trombocitopenia, de la disfunción de las plaquetas y de la alteración de los factores de coagulación. La lesión de las esclusas de la Zonula Occludens provoca un escape de líquidos del espacio intra-vascular al espacio extra-vascular. La hipovolemia desencadena una serie de respuestas homeostáticas que tiene como fin mantener una mejor perfusión de los órganos más nobles de la economía en detrimento de otros órganos como son la piel y los músculos. El periodo febril dura de 3 a 7 días, y el día de la defervescencia, día cero, el paciente evolucionará hacia la convalecencia o hacia el Dengue Hemorrágico. En los primeros días suele aparecer exantema generalizado, con palidez de la piel al hacer presión sobre ella. Las manos y pies se tornan hiper...
Asunto(s)
Humanos , Aedes , Culicidae , Dengue , Dengue Grave/diagnóstico , Dengue Grave/etiología , Dengue Grave/fisiopatología , Dengue Grave/patología , Dengue Grave/tratamiento farmacológico , Dengue Grave/terapiaRESUMEN
BACKGROUND: In the present study, a series of N-substituted acridone derivatives was synthesized and evaluated against two haemorrhagic fever viruses (HFV). METHODS: Compounds were tested against Junin virus (JUNV), an arenavirus agent of Argentine haemorrhagic fever, and dengue virus (DENV), a flavivirus agent of the most prevalent arthropod-borne viral disease in humans. RESULTS: Among tested compounds, two N-allyl acridones (derivatives 3c and 3f) elicited a potent and selective antiviral activity against JUNV (strain 1V4454) and DENV-2 (strain NGC) with 50% effective concentration values between 2.5 and 5.5 microM, as determined by virus yield inhibition. No cytotoxicity was detected at concentrations up to 1,000 microM, resulting in selectivity indices >181.8-400.0. Both acridones were effective against a wide spectrum of arenaviruses and the four serotypes of DENV. Furthermore, 3c and 3f failed to inactivate virus before cell infection as well as to induce a refractory state by cell pretreatment, indicating that the inhibitory effect was exerted through a blockade in virus multiplication during the infectious process. CONCLUSION: These data are the first demonstration that acridone derivatives have a potent antiviral activity that block in vitro multiplication of HFV belonging to Arenaviridae and Flaviviridae, such as JUNV and DENV.
Asunto(s)
Acridonas/síntesis química , Antivirales/síntesis química , Virus del Dengue/efectos de los fármacos , Virus Junin/efectos de los fármacos , Acridonas/farmacología , Animales , Antivirales/farmacología , Infecciones por Arenaviridae/tratamiento farmacológico , Supervivencia Celular/efectos de los fármacos , Chlorocebus aethiops , Dengue Grave/tratamiento farmacológico , Células Vero , Ensayo de Placa ViralRESUMEN
Justificación y objetivos: El dengue es una enfermedad endémica, lo que implica que todos los años se presentan brotes en el país que justifican establecer una organización especial de los servicios de salud para garantizar una atención oportuna a la población. Método: Se realizó un estudio transversal descriptivo en 1153 casos internados en el Hospital "Dr. Enrique Baltodano" de la ciudad de Liberia, durante 2003. Se efectuó un análisis descriptivo de sexo, edad, estancia hospitalaria y diagnóstico de egreso. Se describió la organización de la atención y el manejo médico de los pacientes en una epidemia de dengue. En ese año el laboratorio de referencia de dengue de Instituto Costarricense de Investigación en Nutrición y Salud (INCIENSA) detectó la circulación del virus dengue serotipo 2. No se reportaron defunciones en el país por dengue hemorrágico. Resultados: Se estudiaron 1153 pacientes hospitalizados por dengue, 549 (47.6 por ciento) del sexo masculino y 604 (52.4 por ciento) del sexo femenino. La edad promedio fue de 33 años, con un rango de 2 a 94, de los cuales 52 (5 por ciento) cumplieron criterios para dengue hemorrágico; del resto, 949 (82 por ciento) tenía conteo de plaquetas menores de 100.00mm3, y 152 (13 por ciento) presentaron manifestaciones hemorrágicas; no se detectó en estos dos grupos datos de extravasación de plasma por ultrasonido. No se presentaron complicaciones ni fallecidos durante la hospitalización. La estancia hospitalaria promedio fue de 2.26 días (IC 95 por ciento = 2.32-2.19). Conclusión: Los resultados obtenidos evidencian la necesidad de contar con una estrategia para organizar la atención en epidemias de dengue. Esto garantiza una tasa de letalidad del 0 por ciento y estancias hospitalarias bajas. Lo anterior se logra mediante la identificación temprana de criterios de ingreso, utilizando datos clínicos y de laboratorio. Esta metodología disminuye los costos económicos y está al alcance de todos los servicios de salud. De...
Asunto(s)
Humanos , Masculino , Femenino , Preescolar , Niño , Adolescente , Adulto , Persona de Mediana Edad , Dengue , Enfermedades Endémicas/prevención & control , Dengue Grave/prevención & control , Dengue Grave/tratamiento farmacológico , Dengue Grave/terapia , Salud Pública , Costa RicaRESUMEN
Electronic database Medline, Embase, Cochrane Library and Lilacs were used to retrieve the clinical trials that will evaluate the various therapeutical options available for management of hemorrhagic dengue. Eight clinical studies were included. Supportive care and symptomatic treatment through hydration and aggressive fluid management, if hypotension develops in the course of disease, are the most important aids to improve survival. Treatment with corticosteroids such as methylprednisolone, hydrocortisone, carbazochorome sodium sulfonate (AC-17) and recombinant activated factor VII did not reduce mortality in children with hemorrhagic dengue. At present, no vaccine or effective antiviral treatment is available for the prevention or treatment of hemorrhagic dengue.
Asunto(s)
Manejo de la Enfermedad , Dengue Grave/terapia , Corticoesteroides/uso terapéutico , Adrenocromo/análogos & derivados , Adrenocromo/uso terapéutico , Antipiréticos/uso terapéutico , Niño , Ensayos Clínicos como Asunto/estadística & datos numéricos , Coloides/uso terapéutico , Colombia , Terapia Combinada , Soluciones Cristaloides , Método Doble Ciego , Quimioterapia Combinada , Factor VIIa/uso terapéutico , Fluidoterapia , Hemorragia/tratamiento farmacológico , Hemorragia/etiología , Hemostáticos/uso terapéutico , Humanos , Soluciones Isotónicas/uso terapéutico , Terapia por Inhalación de Oxígeno , Ensayos Clínicos Controlados Aleatorios como Asunto/estadística & datos numéricos , Proteínas Recombinantes/uso terapéutico , Insuficiencia Respiratoria/etiología , Insuficiencia Respiratoria/terapia , Dengue Grave/complicaciones , Dengue Grave/tratamiento farmacológico , Choque/etiología , Choque/terapiaRESUMEN
El dengue hemorrágico (DH) hizo su aparición en el Huila en 1992, desarrollándose la primera epidemia con 125 casos, la mayoría de éstos, en niños. El impacto en la población infantil ha sido evidente y persistente hasta hoy, cuando vivimos el segundo brote con 246 niños afectados, encontrando una mortalidad del 4.5 por ciento. Para observar las características clínicas de los pacientes con DH en esta segunda epidemia, se realizó un estudio prospectivo, descriptivo; se tuvieron en cuenta todos los niños hospitalizados en dos grandes instituciones asistenciales de Neiva, con diagnóstico clínico y comprobación serológica de DH en el año de 1997. En el 72 por ciento de los pacientes afectados, los síntomas se localizaron en el abdomen consistentes en: dolor intenso y progresivo, vómito, hepatomegalia y ascitis. Algunos casos asociados a hemorragia del tracto gastrointestinal. Un hecho importante, relacionado con la severidad del estado clínico fue la presencia, tiempo de instauración y severidad de derrames serosos (pleurales, peritoneales y pericárdicos) en el 40 por ciento de los casos. Estos derrames, se instauraron rápidamente, lo cual es reflejo de la severidad de la fuga vascular, llevando incluso al 30 por ciento de los pacientes a Shock Dengue Hemorrágico (SSD). 45 casos se presentaron en niños menores de dos años, lo que representa el 19 por ciento de los niños con DH. Sin embargo, el 50 por ciento de los niños que murieron, correspondieron a este grupo de edad. En conclusión, nos enfrentamos a una segunda epidemia considerablemente más severa por el mayor número de pacientes afectados, más casos de shock, lo que pudo estar relacionado con la virulencia del serotipo viral circulante. Los hallazgos abdominales se convirtieron en datos cardinales para el pronóstico ya que, sobre todo, la velocidad y la severidad con la que se se instauraron estos signos fueron predictivos de shock y complicaciones fatales.
Asunto(s)
Humanos , Niño , Dengue Grave/diagnóstico , Dengue Grave/etiología , Dengue Grave/fisiopatología , Dengue Grave/microbiología , Dengue Grave/tratamiento farmacológico , Dengue Grave/rehabilitaciónRESUMEN
OBJECTIVE: We studied the ability of carbazochrome sodium sulfonate (AC-17) to prevent capillary permeability in dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome. METHOD: A randomized, placebo-controlled trial in 95 children stratified by age and sex was conducted in two hospitals during 1992. AC-17 (n = 45 cases) or B vitamins as placebo (n = 50) were given as a bolus infusion and then as a continuous drip for 24 hours; a total of 300 mg of AC-17 was administered on the first 2 days and 150 mg on the third day. RESULTS: The two groups were comparable in age, sex, duration of illness, and clinical manifestations. No significant difference in shock or pleural effusion was noted between the two groups. Shock developed in 8.9% (4/45) of patients in the AC-17 group and 6% (3/50) in the placebo group (p = 0.44). Pleural effusion was found at 0, 24, 48, and 72 hours after admission in 4.4%, 20%, 31.1%, and 20% in the AC-17 group and 2%, 14%, 28%, and 14% in the placebo group, respectively. CONCLUSION: Administration of AC-17 does not prevent plasma leakage or shock in dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome.