RESUMEN

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad del ramucirumab más paclitaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer gástrico o de la unión esófagogástrica metastásico o localmente avanzado irresecable, con progresión de la enfermedad luego de quimioterapia de primera línea a base de fluoropirimidinas y sales de platino. El cáncer gástrico es uno de los cánceres más frecuentes a nivel mundial. En el año 2012, la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC, por sus siglas en inglés) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) estimó para Perú una incidencia de cáncer gástrico de 16,59 x 100,000 personas/año, con una prevalencia de 34,34 x 100,000 personas y una mortalidad de 13,06 x 100,000 personas/año. Además, en el 2015, el Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) del Perú reportó al cáncer gástrico como el tercer cáncer más frecuente en atención. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Ramucirumab (Cymraza, fabricado por Eli Lilly and Company) es un anticuerpo monoclonal recombinante que actúa contra el receptor VEGFR2 (Spratlin et al., 2010). Dicha unión evita que los ligandos VEGF-A, VEGF-C y VEGF-D desencadenen cascadas de proliferación y migración de células endoteliales reduciendo la vascularización y crecimiento tumoral. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda bibliográfica con respecto a la eficacia y seguridad de ramucirumab en combinación con paclitaxel como tratamiento de segunda línea para pacientes adultos con cáncer gástrico o de la unión esofagogástrica metastásico o localmente avanzado irresecable, con progresión de la enfermedad luego de quimioterapia de primera línea a base de fluoropirimidinas y sales de platino. Esta búsqueda incluyó los siguientes metabuscadores y bases de datos: Medline/Pubmed, Traslating Research into Practice (TRIP Database), Cochrane Library, LILACS/Biblioteca Virtual de Salud, Center for Reviews and Dissemination Database (CRD Database), Ovid. RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de ramucirumab más paclitaxel como tratamiento de pacientes adultos con cáncer gástrico o de la unión esofagogástrica metastásico o localmente avanzado irresecable, con progresión de la enfermedad luego de quimioterapia de primera línea a base de fluoropirimidinas y sales de platino. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). no existe evidencia fuerte en beneficios en la calidad de vida, ya que de los 15 dominios evaluados en el Cuestionario de la Calidad de Vida de la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC QLQ-C30, por sus siglas en inglés), sólo tres resultaron tener una diferencia estadísticamente significativa al tratamiento con ramucirumab más paclitaxel: las náuseas y vómitos, en el rol emocional y en las diarreas. Donde, el rol emocional y la aparición de náuseas y vómitos tienden a prolongar su aparición en los pacientes tratados con ramucirumab más paclitaxel, mientras que las diarreas tienden a presentarse antes. Asimismo, es de notar que los intervalos de confianza son bastantes cercanos al valor nulo de asociación (valor 1). Además, el decidir hacer un análisis de tiempo a evento es controversial en desenlaces como calidad de vida, debido a que los síntomas cambian en el tiempo, con lo cual estos podrían merecer un análisis de medidas repetidas. Más aun, la elección del modelo de Cox utilizado para estimar el HR de las curvas de tempo de deterioro según estado de performance no es el adecuado debido a que no se cumple con el supuesto de hazard proporcional (según lo observado en el gráfico de Kaplan-Meier). Por otro lado, a pesar de que no se han reportado valores de significancia estadística en la comparación de eventos entre grupos se observa una mayor frecuencia de eventos adversos de grado de severidad de 3 a más en el grupo de ramucirumab más paclitaxel. Por último, en la actualidad el Petitorio Farmacológico de EsSalud disponen de varias alternativas de tratamiento de segunda línea como paclitaxel, docetaxel, e irinotecán; las cuales al igual que la tecnología evaluada son recomendadas por las guías de práctica clínica internacionales para el manejo de pacientes com cáncer gástrico avanzado o de la unión esofagogástrica con la misma fuerza de recomendación. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI no aprueba el uso de ramucirumab más paclitaxel para el manejo de pacientes con diagnóstico de cáncer gástrico o de la unión esofagogástrica metastásico o localmente avanzado irresecable, con progresión de la enfermedad luego de quimioterapia de primera línea a base de fluoropirimidinas y sales de platino.

Asunto(s)

Humanos , Neoplasias Gástricas/tratamiento farmacológico , Cisplatino/análogos & derivados , Paclitaxel/uso terapéutico , Fluorouracilo/análogos & derivados , Anticuerpos Monoclonales/uso terapéutico , Evaluación de la Tecnología Biomédica , Análisis Costo-Beneficio , Estadificación de Neoplasias

RESUMEN

Osteosarcoma is a primary malignant tumor in adolescents, associated with high mortality and morbidity. The high-dose methotrexate (MTX) chemotherapy used to treat this disease may induce primary or secondary drug resistance, resulting in a reduced effect of comprehensive treatment. In this study, the relationship between reduced folate carrier (RFC) gene expression and intracellular drug concentration in MTX-resistant osteosarcoma cells (Saos-2) was investigated. MTX-resistant human osteosarcoma cells (Saos-2/MTX2.2, Saos-2/MTX4.4) were prepared. The sensitivities of Saos-2 (primary cells), Saos-2/MTX2.2, and Saos-2/MTX4.4 cells to MTX, diamminedichloroplatinum (DDP), ifosfamide (IFO), epirubicine (EPI), adriamycin (ADM), theprubicin (THP), and paclitaxel (PTX) were detected by MTT. The median inhibitory concentration (IC50) and resistance index were measured. Semi-quantitative RT-PCR was used to evaluate the expression of RFC gene in cells. The intracellular (3)H-MTX concentration was determined. Results showed that IC50 of Saos-2/MTX2.2 and Saos-2/MTX4.4 was 4.87 and 12.73 times that of Saos-2, respectively. Both Saos-2/MTX2.2 and Saos-2/MTX4.4 had resistance to IFO, ADM, EPI, THP, and PTX, but not DDP. Compared to Saos-2/MTX2.2 and Saos-2/MTX4.4, the expression of RFC mRNA in Saos-2 was significantly higher. The intracellular (3)H-MTX concentration reached a peak at 50 min. After 70 min, the concentration was maintained at a plateau. During this phase, the (3)H-MTX concentration in Saos-2 cells was 2.15 times higher than the concentration in Saos-2/MTX4.4 cells. The reduced RFC mRNA expression in PTX-resistant osteosarcoma cells may be related to the decrease in intracellular (3)H-MTX concentration.

Asunto(s)

Antineoplásicos/farmacología , Resistencia a Antineoplásicos/genética , Expresión Génica/efectos de los fármacos , Metotrexato/farmacología , ARN Mensajero/genética , Proteína Portadora de Folato Reducido/genética , Transporte Biológico , Línea Celular Tumoral , Supervivencia Celular/efectos de los fármacos , Cisplatino/análogos & derivados , Cisplatino/farmacología , Doxorrubicina/análogos & derivados , Doxorrubicina/farmacología , Epirrubicina/farmacología , Humanos , Ifosfamida/farmacología , Osteocitos/efectos de los fármacos , Osteocitos/metabolismo , Osteocitos/patología , Paclitaxel/farmacología , ARN Mensajero/metabolismo , Proteína Portadora de Folato Reducido/metabolismo , Tritio

RESUMEN

Ab initio structural parameters, relative energies and spectroscopic properties are reported for the 5a,6-anhydrotetracycline-platinum(II) dichloride complex. Distinct coordination modes were analyzed in gas phase and aqueous medium indicating the tricarbonylmethane moiety (O3-Oam-O1) as the most probable Pt(II) complexation sites, supporting experimental proposals. The theoretical (1)H NMR analysis in conjunction with the observed data suggests that the Pt(II) might be bound to the O3-Oam preferentially, even though this site was found slightly unfavorable, based on energetic grounds, relative to O1-Oam. The aquation reaction, which is an important activation step in the action mechanism of cisplatin like molecules, was also investigated showing rate constants (0.5-1 x 10(-5) M(-1) s(-1)) of the same order of magnitude as those for the parent cisplatin compound. This is an important result stressing the importance of tetracyclines-Pt(II) complexes as lead compounds for the development of new platinum based antitumor drugs.

Asunto(s)

Compuestos de Platino/química , Tetraciclinas/química , Cloruros/química , Cisplatino/análogos & derivados , Cinética , Ligandos , Espectroscopía de Resonancia Magnética , Estructura Molecular , Termodinámica

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In the present work quantum mechanical methods were used to calculate the rate constants for the first step of the aquation of a set of 4-substituted (o-phenylenediamine)platinum(II) dichloride derivatives containing electron-donating and withdrawing substituents at the 4-position of the aromatic ring. A linear free energy relationship was obtained for log(k(X)/k(H)), k being the rate constant for the first step of hydrolysis, and the electronic Hammett constants sigma(m) and sigma(p). The results showed that electron-donating groups promote the hydrolysis reaction. The quantitative models described here may be useful for the rational design of new, less mutagenic drugs based on platinum complexes.

Asunto(s)

Compuestos Organoplatinos/química , Antineoplásicos/química , Antineoplásicos/farmacología , Cisplatino/análogos & derivados , Cisplatino/química , Cisplatino/farmacología , Estructura Molecular , Mutágenos/química , Mutágenos/farmacología , Compuestos Organoplatinos/farmacología , Relación Estructura-Actividad Cuantitativa , Teoría Cuántica , Termodinámica

RESUMEN

Twelve new platinum(II) complexes, analogs of cisplatin, containing a 2-aminoethanethiol N-substituted by several benzyl groups have been prepared and characterized in good yields. The ligands were obtained by reaction between 2-aminoethanethiol hydrochloride and different benzyl halides

Asunto(s)

Compuestos de Bencilo/química , Cisteamina/análogos & derivados , Cisteamina/química , Compuestos Organometálicos/síntesis química , Platino (Metal)/química , Cisplatino/análogos & derivados , Cisplatino/química , Compuestos Organometálicos/química