RESUMEN
The pathogenic complexity of Alzheimer's disease (AD) demands the development of multitarget-directed agents aiming at improving actual pharmacotherapy. Based on the cholinergic hypothesis and considering the well-established role of butyrylcholinesterase (BuChE) in advanced stages of AD, the chemical structure of the acetylcholinesterase (AChE) inhibitor drug donepezil (1) was rationally modified for the design of new N-benzyl-piperidine derivatives (4a-d) as potential multitarget-direct AChE and BuChE inhibitors. The designed analogues were further studied through the integration of in silico and in vitro methods. ADMET predictions showed that 4a-d are anticipated to be orally bioavailable, able to cross the blood-brain barrier and be retained in the brain, and to have low toxicity. Computational docking and molecular dynamics indicated the formation of favorable complexes between 4a-d and both cholinesterases. Derivative 4a presented the lowest binding free energy estimation due to interaction with key residues from both target enzymes (-36.69 ± 4.47 and -32.23 ± 3.99 kcal/mol with AChE and BuChE, respectively). The in vitro enzymatic assay demonstrated that 4a was the most potent inhibitor of AChE (IC50 2.08 ± 0.16 µM) and BuChE (IC50 7.41 ± 0.44 µM), corroborating the in silico results and highlighting 4a as a novel multitarget-directed AChE/BuChE inhibitor.
Asunto(s)
Enfermedad de Alzheimer , Butirilcolinesterasa , Humanos , Butirilcolinesterasa/metabolismo , Butirilcolinesterasa/uso terapéutico , Inhibidores de la Colinesterasa/farmacología , Inhibidores de la Colinesterasa/química , Inhibidores de la Colinesterasa/uso terapéutico , Acetilcolinesterasa/metabolismo , Enfermedad de Alzheimer/tratamiento farmacológico , Enfermedad de Alzheimer/metabolismo , Piperidinas/farmacología , Piperidinas/uso terapéutico , Relación Estructura-Actividad , Simulación del Acoplamiento MolecularRESUMEN
A butirilcolinesterase (BChE, EC 3.1, 1.8) é uma enzima produzida pelo fígado e com função desconhecida. A atividade da BChE (ABChE) tem sido negativamente correlacionada com os níveis de estrogênios e positivamente com os de lípedes séricos. Mulheres climatéricas frequentemente apresentam níveis aumentados dos lípides séricos (colesterol total e LDL-colesterol), levando a um maior risco de doença arterial coronariana (DAC). A terapia de reposição hormonal (TRH) causa mudanças no perfil lípidico, em uma direção potencialmente anti-aterogênica. O objetivo deste estudo foi verificar as correlações da ABChE em mulheres climatéricas, antes e após TRH. Os níveis de colesterol total(CT), LDL-colesterol (LDL-C), triglicérides (TG), estradiol (E) e do hormônio folículo estimulante (FSH), foram analisados. Amostras de soros (jejum de 12 horas) de trinta e duas mulheres climatéricas (52,7 +- 6,3 anos), coletadas antes e após TRH foram examinadas por vários protocolos, durante aproximadamente 3 meses. A ABChE mostrou uma redução média de aproximadamnte 6,5% após a TRH (p< 0,001). Os níveis de CT e LDL-C se apresentaram positivamnte (p<0,05) correlacionados com a ABChE antes e após a TRH. Os níveis de TG e E, mostraram correlações positiva e negativa, respectivamente com a ABChE (p<0,05), somente antes da TRH. O FSH não apresentou correlação com a BBChE. O nível de LDL-C, um marcador de DAC, mostrou significante redução (p= 0,01) após TRH em concordância com a ABChE. Esses dados enfatizam a relação entre a ABChE e os lípides séricos, e apoiam a hipótese de uma potencial função da BChE no metabolismo dos lípides, como sugerem outros autores.