RESUMEN
Metabolic reprogramming in cancer is considered to be one of the most important hallmarks to drive proliferation, angiogenesis, and invasion. AMP-activated protein kinase activation is one of the established mechanisms for metformin's anti-cancer actions. However, it has been suggested that metformin may exert antitumoral effects by the modulation of other master regulators of cellular energy. Here, based on structural and physicochemical criteria, we tested the hypothesis that metformin may act as an antagonist of L-arginine metabolism and other related metabolic pathways. First, we created a database containing different L-arginine-related metabolites and biguanides. After that, comparisons of structural and physicochemical properties were performed employing different cheminformatic tools. Finally, we performed molecular docking simulations using AutoDock 4.2 to compare the affinities and binding modes of biguanides and L-arginine-related metabolites against their corresponding targets. Our results showed that biguanides, especially metformin and buformin, exhibited a moderate-to-high similarity to the metabolites belonging to the urea cycle, polyamine metabolism, and creatine biosynthesis. The predicted affinities and binding modes for biguanides displayed good concordance with those obtained for some L-arginine-related metabolites, including L-arginine and creatine. In conclusion, metabolic reprogramming in cancer cells by metformin and biguanides may be also driven by metabolic disruption of L-arginine and structurally related compounds.
Asunto(s)
Antimaláricos , Metformina , Neoplasias , Humanos , Metformina/farmacología , Simulación del Acoplamiento Molecular , Creatina , Biguanidas , Proteínas Quinasas Activadas por AMP , Buformina , Neoplasias/tratamiento farmacológicoRESUMEN
Estudiamos 14 pacientes diabéticos tipo 2, mayores de 35 años de edad, los cuales no lograban un control metabólico adecuado con dieta y glibenclamida a dosis máxima (30 mg/día) por un período no menor de dos meses. Se incluyó en el estudio diez sujetos sanos como grupo control, de edades y sexo comparables. A todos los diabéticos se les adicionó al tratamiento 100 mg diario de butformín (divididos en dos dosis). No se incluyó en la investigación ningún paciente con factores predisponentes al desarrollo de una acidosis láctica. Previamente a la administración del butformín se les realizaron pruebas de glicemias, HbA1c colesterol, triglicéridos, HDL-c, LDL-c, lactato, piruvato, betahidroxibutirato y acetato-acetato e índice L/P y ß-OH/acetato-acetato. Este mismo estudio se repitió al mes y a los 4 meses de tratamiento. Los niveles de lactato plasmático fueron en los controles de 1,84 ñ 0,13 mmol/L. En los diabéticos, antes de imponerse el tratamiento con butformín, eran de 1,87 ñ 0,24 mmol/L, que aumentó significativamente (p < 0,02) al mes de tratamiento, para luego disminuir a 1,59 ñ 0,12 mmol/L a los cuatro meses. En el resto de las variables estudiadas no se hallaron diferencias significativas, excepto en los valores de acetato-acetato, que fueron significativamente elevados en los diabéticos antes de comenzar el tratamiento. No logramos un buen control metabólico con el esquema de tratamiento empleado. Las manifestaciones indeseables del aparato digestivo fueron escasas. No comprobamos modificaciones significativas de la curva de peso. Ninguno de nuestros pacientes desarrolló acidosis láctica en el curso del tratamiento con butformín, lo que pensamos ocurrió por la selección de los pacientes y por la dosis empleadas
Asunto(s)
Adulto , Humanos , Diabetes Mellitus Tipo 2/tratamiento farmacológico , Buformina/uso terapéuticoRESUMEN
Estudiamos 14 pacientes diabéticos tipo 2, mayores de 35 años de edad, los cuales no lograban un control metabólico adecuado con dieta y glibenclamida a dosis máxima (30 mg/día) por un período no menor de dos meses. Se incluyó en el estudio diez sujetos sanos como grupo control, de edades y sexo comparables. A todos los diabéticos se les adicionó al tratamiento 100 mg diario de butformín (divididos en dos dosis). No se incluyó en la investigación ningún paciente con factores predisponentes al desarrollo de una acidosis láctica. Previamente a la administración del butformín se les realizaron pruebas de glicemias, HbA1c colesterol, triglicéridos, HDL-c, LDL-c, lactato, piruvato, betahidroxibutirato y acetato-acetato e índice L/P y ß-OH/acetato-acetato. Este mismo estudio se repitió al mes y a los 4 meses de tratamiento. Los niveles de lactato plasmático fueron en los controles de 1,84 ñ 0,13 mmol/L. En los diabéticos, antes de imponerse el tratamiento con butformín, eran de 1,87 ñ 0,24 mmol/L, que aumentó significativamente (p < 0,02) al mes de tratamiento, para luego disminuir a 1,59 ñ 0,12 mmol/L a los cuatro meses. En el resto de las variables estudiadas no se hallaron diferencias significativas, excepto en los valores de acetato-acetato, que fueron significativamente elevados en los diabéticos antes de comenzar el tratamiento. No logramos un buen control metabólico con el esquema de tratamiento empleado. Las manifestaciones indeseables del aparato digestivo fueron escasas. No comprobamos modificaciones significativas de la curva de peso. Ninguno de nuestros pacientes desarrolló acidosis láctica en el curso del tratamiento con butformín, lo que pensamos ocurrió por la selección de los pacientes y por la dosis empleadas
Asunto(s)
Adulto , Humanos , Buformina/uso terapéutico , Diabetes Mellitus Tipo 2/tratamiento farmacológicoRESUMEN
We report two diabetic patients who developed lactic acidosis following the use of Buformin. Treatment consisted of mechanical ventilation, massive bicarbonate administration, circulatory support with dopamine and peritoneal dialysis. Despite this, both patients died.