RESUMEN

Perivascular adipose tissue (PVAT) negatively regulates vascular muscle contraction. However, in the context of obesity, the PVAT releases vasoconstrictor substances that detrimentally affect vascular function. A pivotal player in this scenario is the peptide endothelin-1 (ET-1), which induces oxidative stress and disrupts vascular function. The present study postulates that obesity augments ET-1 production in the PVAT, decreases the function of the nuclear factor erythroid 2-related factor-2 (Nrf2) transcription factor, further increasing reactive oxygen species (ROS) generation, culminating in PVAT dysfunction. Male C57BL/6 mice were fed either a standard or a high-fat diet for 16 weeks. Mice were also treated with saline or a daily dose of 100 mg·kg-1 of the ETA and ETB receptor antagonist Bosentan, for 7 days. Vascular function was evaluated in thoracic aortic rings, with and without PVAT. Mechanistic studies utilized PVAT from all groups and cultured WT-1 mouse brown adipocytes. PVAT from obese mice exhibited increased ET-1 production, increased ECE1 and ETA gene expression, loss of the anticontractile effect, as well as increased ROS production, decreased Nrf2 activity, and downregulated expression of Nrf2-targeted antioxidant genes. PVAT of obese mice also exhibited increased expression of Tyr216-phosphorylated-GSK3ß and KEAP1, but not BACH1 - negative Nrf2 regulators. Bosentan treatment reversed all these effects. Similarly, ET-1 increased ROS generation and decreased Nrf2 activity in brown adipocytes, events mitigated by BQ123 (ETA receptor antagonist). These findings place ET-1 as a major contributor to PVAT dysfunction in obesity and highlight that pharmacological control of ET-1 effects restores PVAT's cardiovascular protective role.

Asunto(s)

Tejido Adiposo , Regulación hacia Abajo , Endotelina-1 , Ratones Endogámicos C57BL , Factor 2 Relacionado con NF-E2 , Obesidad , Especies Reactivas de Oxígeno , Animales , Endotelina-1/metabolismo , Obesidad/metabolismo , Obesidad/fisiopatología , Masculino , Tejido Adiposo/metabolismo , Factor 2 Relacionado con NF-E2/metabolismo , Especies Reactivas de Oxígeno/metabolismo , Bosentán/farmacología , Dieta Alta en Grasa , Ratones , Estrés Oxidativo , Receptor de Endotelina A/metabolismo , Receptor de Endotelina A/genética , Enzimas Convertidoras de Endotelina/metabolismo , Aorta Torácica/metabolismo , Aorta Torácica/efectos de los fármacos , Aorta Torácica/fisiopatología

RESUMEN

INTRODUCTION: Despite the increasing evidence supporting the efficacy of ambrisentan and bosentan in improving functional classes among pediatric patients with pulmonary arterial hypertension (PAH), there is a lack of information regarding their cost implications. Therefore, the objective of this study is to assess the cost-utility of bosentan compared to ambrisentan for the treatment of pediatric patients with PAH in Colombia. METHODS: We employed a Markov model to estimate the costs and quality-adjusted life-years (QALYs) associated with the use of ambrisentan or bosentan in pediatric patients diagnosed with pulmonary arterial hypertension (PAH). To ensure the reliability of our findings, we conducted sensitivity analyses to assess the robustness of the model. In our cost-effectiveness analysis, we evaluated the outcomes at a willingness-to-pay (WTP) threshold of US$5,180. RESULTS: The expected annual cost per patient receiving ambrisentan was estimated to be $16,055 (95% CI 15,937 -16,172), while for bosentan it was $14,503 (95% CI 14,489 -14,615). The QALYs per person estimated for ambrisentan were 0.39 (95% CI 0.381-0.382), whereas for bosentan it was 0.40 (95% CI 0.401-0.403). CONCLUSION: Our economic evaluation shows that ambrisentan is not cost-effective regarding bosentan to in treating pulmonary arterial hypertension in C.

Asunto(s)

Hipertensión Pulmonar , Hipertensión Arterial Pulmonar , Humanos , Niño , Bosentán , Hipertensión Pulmonar/tratamiento farmacológico , Hipertensión Pulmonar/diagnóstico , Hipertensión Arterial Pulmonar/tratamiento farmacológico , Reproducibilidad de los Resultados , Antihipertensivos

RESUMEN

ANTECEDENTES> En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución de Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021 y ampliada mediante Resolución de Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 97-IETSI-ESSALUD2022, se ha elaborado el presente dictamen, el que expone la evaluación de la eficacia y seguridad de treprostinil o selexipag en adición a sildenafil más bosentán, comparado con el esquema sildenafil más bosentán, en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar, clase funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) III, con fracaso a la administración conjunta de sildenafil más bosentán. Así, Oscar Nelson Aguirre Zurita, médico cardiólogo del Servicio de Cardiología del Instituto Nacional Cardiovascular - INCOR envió al IETSI la solicitud de autorización de uso del producto farmacéutico treprostinil no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud siguiendo la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016. ASPECTOS GENERALES: Los aspectos generales de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) se han descrito previamente en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 012- DETS-IETSI-2021 (IETSI-EsSalud 2021). Brevemente, la HAP es una enfermedad compleja y progresiva caracterizada por un aumento de la presión en la arteria pulmonar. Los pacientes comúnmente experimentan dificultad para respirar, hinchazón de tobillos y piernas, mareos o desmayos. En promedio, los pacientes viven entre cinco y siete años después del diagnóstico. La enfermedad afecta más comúnmente a personas entre 20 y 40 años de edad, y es más común en mujeres que en hombres. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha desarrollado un sistema de clasificación de HAP basado en el nivel de función y los síntomas. Los pacientes pueden tener Clase Funcional (CF) I a IV, con números crecientes que reflejan una mayor gravedad (CADTH 2015a). La HAP es rara, con una incidencia estimada de hasta 7.6 casos por millón de adultos y una prevalencia de hasta 26-100 por millón de adultos. La morbilidad y la mortalidad siguen siendo significativas y el diagnóstico y tratamiento tempranos son esenciales (Hirani et al. 2020). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática utilizando las bases de datos PubMed, Cochrane Library, y LILACS. Además, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), incluyendo el Scottish Medicines Consortium (SMC), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud de Colombia (IETS), la Comissáo Nacional de Incorporagáo de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC), entre otros. Asimismo, se revisó la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en hipertensión pulmonar, tales como: American College of Chest Physicians (CHEST), European Society of Cardiology (ESC) y la European Respiratory Society (ERS). Se realizaron búsquedas manuales complementarias en las listas de referencias de los textos completos evaluados. RESULTADOS: La búsqueda de literatura permitió identificar siete publicaciones: dos GPC realizadas por CHEST (Klinger et al. 2019) y ESC-ERS (Humbert et al. 2022); dos ETS elaboradas por HAS (HAS 2011) y CADTH (CADTH 2006); dos ECA (Simonneau et al. 2002; McLaughlin et al. 2003); y un estudio observacional (Barst et al. 2006). CONCLUSIÓN: Por todo lo expuesto, el IETSI no aprueba el uso de treprostinil o selexipag adicionado a sildenafilo más bosentán, en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar, clase funcional OMS III, con fracaso a sildenafilo más bosentán.

Asunto(s)

Humanos , Adulto , Epoprostenol/análogos & derivados , Combinación de Medicamentos , Citrato de Sildenafil/administración & dosificación , Bosentán/administración & dosificación , Hipertensión Arterial Pulmonar/tratamiento farmacológico , Eficacia , Análisis Costo-Beneficio/economía

RESUMEN

The effects of endothelin-1 (ET-1) on erythrocytes from sickle cell disease (SCD) patients have been described, but mechanisms of ET-1 regarding primary erythrocyte functions remain unknown. ET-1 is a vasoconstrictor peptide produced by endothelial cells, and the expression of ET-1 is increased in SCD. The present study used ex vivo experiments with sickle cell erythrocytes, ET-1, and bosentan, a dual antagonist of ETA and ETB receptors. We performed a hemoglobin S (HbS) polymerization assay with three concentrations of ET-1 (1, 20, and 50 pg/mL) and bosentan (100 nmol/L). ET-1 increased HbS polymerization at all concentrations, and this effect was suppressed by bosentan. For the deformability assay, red blood cells (RBCs) were incubated on a Sephacryl column with the same concentrations of ET-1 and bosentan. ET-1 decreased deformability, and this effect was reversed by bosentan. To observe erythrocyte adhesion, ET-1 and bosentan were incubated with RBCs in thrombospondin-coated 96-well plate, which demonstrated that ET-1 decreased adhesion but that bosentan enhanced adhesion. We also assessed erythrocyte apoptosis and observed decreased eryptosis induced by ET-1, and these effects were inhibited bosentan. Thus, these findings demonstrated that ET-1 modulates HbS polymerization, erythrocyte deformability, adhesion to thrombospondin, and eryptosis, and these effects were suppressed or enhanced by bosentan.

Asunto(s)

Anemia de Células Falciformes , Endotelina-1 , Humanos , Bosentán/farmacología , Endotelina-1/metabolismo , Células Endoteliales/metabolismo , Polimerizacion , Sulfonamidas/farmacología , Eritrocitos/metabolismo , Anemia de Células Falciformes/tratamiento farmacológico , Deformación Eritrocítica , Trombospondinas , Antagonistas de los Receptores de Endotelina/farmacología , Receptores de Endotelina/metabolismo , Endotelinas

Asunto(s)

Humanos , Recién Nacido , Lactante , Preescolar , Niño , Adolescente , Citrato de Sildenafil/uso terapéutico , Bosentán/uso terapéutico , Hipertensión Arterial Pulmonar/tratamiento farmacológico , Eficacia , Análisis Costo-Beneficio , Combinación de Medicamentos

RESUMEN

There is cumulating evidence that endothelin-1 (ET-1) may play a role in migraine, however controversial findings still impede a conclusion to be drawn. Herein we tested the hypothesis that endothelin ETB receptors are major contributors to migraine-like responses. ET-1, IRL-1620 (selective ETB receptor agonist) or CGRP were injected into the trigeminal ganglion (TG) of female Wistar rats, and the development of periorbital mechanical allodynia was assessed hourly with von Frey hairs. Twenty-four hours later, rats were exposed to an aversive light for 1 h, after which the reactivation of periorbital mechanical allodynia (indicating photic sensitivity) was assessed up to 4 h. Moreover, the effect of systemic Bosentan (ETA/ETB receptors antagonist) or the selective antagonists of ETA (BQ-123) and ETB (BQ-788) receptors injected into the TG were evaluated against CGRP-induced responses. ET-1 and IRL-1620 injection into the TG induced periorbital mechanical allodynia and photic sensitivity. Bosentan attenuated periorbital mechanical allodynia but failed to affect photic sensitivity induced by CGRP. Selective blockade of ETB receptors in the TG fully prevented the development of periorbital mechanical allodynia and photic sensitivity induced by CGRP, but ETA receptor blockade caused only a slight reduction of periorbital mechanical allodynia without affecting photic sensitivity. ETB receptor-operated mechanisms in the TG may contribute to migraine-like responses in female rats.

Asunto(s)

Antagonistas de los Receptores de Endotelina , Trastornos Migrañosos , Femenino , Ratas , Animales , Bosentán , Antagonistas de los Receptores de Endotelina/farmacología , Hiperalgesia , Péptido Relacionado con Gen de Calcitonina , Ratas Wistar , Endotelinas/farmacología , Endotelinas/fisiología , Receptores de Endotelina , Endotelina-1/farmacología , Péptidos Cíclicos

Asunto(s)

Humanos , Antagonistas de los Receptores de Endotelina/uso terapéutico , Citrato de Sildenafil/uso terapéutico , Bosentán/efectos adversos , Hipertensión Arterial Pulmonar/tratamiento farmacológico , Eficacia , Análisis Costo-Beneficio , Combinación de Medicamentos

RESUMEN

INTRODUÇÃO: A Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) é uma doença grave e progressiva que resulta em disfunção ventricular direita e comprometimento na tolerância à atividade física, podendo levar à insuficiência cardíaca direita, incapacidade e morte prematura. Possui incidência estimada de 1,9 a 3,7 novos casos/milhão de habitantes ao ano. Atualmente, são disponíveis cinco medicamentos aprovados pela Anvisa e incorporados no Sistema Único de Saúde (SUS), que incluem antagonistas do receptor de endotelina (ERA) (ambrisentana e bosentana); inibidores da fosfodiesterase 5 (PDE5i) (sildenafila) e atuantes na via da prostaciclina (PGI2), que são os análogos da PGI2 (iloprosta). O atual Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Hipertensão Arterial Pulmonar informa que a avaliação da Conitec foi contrária à utilização destes fármacos em terapia combinada, por falta de estudos comprobatórios de eficácia e pelos riscos de eventos adversos potencialmente graves ainda não avaliados adequadamente. A indicação de incorporação é a terapia combinada destes medicamentos e sildenafila em alta dose, como alternativas complementares de tratamento. Assim o objetivo deste relatório foi analisar as evidências científicas disponíveis sobre eficácia, efetividade, segurança, custoefetividade e impacto orçamentário do ambris

Asunto(s)

Humanos , Iloprost/uso terapéutico , Citrato de Sildenafil/uso terapéutico , Bosentán/uso terapéutico , Hipertensión Arterial Pulmonar/tratamiento farmacológico , Sistema Único de Salud , Brasil , Análisis Costo-Beneficio/economía , Terapia Combinada/métodos

Asunto(s)

Humanos , Complejo de Eisenmenger/clasificación , Complejo de Eisenmenger/tratamiento farmacológico , Complejo de Eisenmenger/diagnóstico por imagen , Broncoscopía/métodos , Cateterismo Cardíaco/métodos , Electrocardiografía , Inhibidores de Fosfodiesterasa 5/administración & dosificación , Bosentán/administración & dosificación , Cardiopatías Congénitas

RESUMEN

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de selexipag o iloprost en adición a sildenafilo más bosentán, comparado con el esquema sildenafilo más bosentán, en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar clase funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) II, III y IV, con fracaso a la administración conjunta de sildenafilo más bosentán. La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad rara caracterizada por la presencia de hipertensión pulmonar precapilar en ausencia de otras causas. En el Perú, no se conoce la prevalencia de HAP. En EsSalud se dispone de sildenafilo para el tratamiento de pacientes con HAP y bosentán para el tratamiento de pacientes sin un adecuado control de la enfermedad con sildenafilo. Asimismo, se dispone de iloprost inhalatorio para el tratamiento de pacientes con HAP durante el perioperatorio de operación cardíaca y en gestantes. No obstante, existen pacientes que no logran un control adecuado de la HAP, a pesar de recibir de forma concomitante sildenafilo más bosentán. Por ello, los médicos especialistas señalan que el control de la HAP, podría lograrse con la adición de un tercer fármaco a la combinación de sildenafilo más bosentán. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda bibliográfica de literatura científica con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de selexipag o iloprost adicionado a sildenafilo más bosentán, comparado con sildenafilo más bosentán, en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar clase funcional OMS II, III y IV, con fracaso a sildenafilo más bosentán. Para identificar documentos de interés para la presente evaluación, se buscó evidencia disponible en las siguientes bases de datos bibliográficas: PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Además, se realizó una búsqueda en sitios web pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), el portal BRISA (Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas), y sitios web de organizaciones internacionales en cardiología como European Respiratory Society (ERS) y European Society of Cardiology (ESC). Se llevó a cabo una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health (https://clinicaltrials.gov/) e International Clinical Trials Registry Platform de la Organización Mundial de la Salud (http://apps.who.int/trialsearch/) para la identificación de estudios que emplearan las tecnologías de interés. Finalmente, se revisaron protocolos para RS que pudieran contemplar el uso de la tecnología de interés en el portal PROSPERO del Centre for Reviews and Dissemination de la University of York (https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/) y en el Systematic Review Register del Joanna Briggs Institute Centre (https://joannabriggs.org/resources/systematic_review_register). RESULTADOS: Se presenta la evidencia incluida siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta la actualidad sobre la eficacia y seguridad de selexipag o iloprost adicionado a sildenafilo más bosentán, comparado con sildenafilo más bosentán, en pacientes adultos con HAP clase funcional OMS II, III y IV con fracaso a sildenafilo más bosentán. Se identificaron dos GPC elaboradas por la ERS/ESC y CHEST que emitieron recomendaciones para el tratamiento de pacientes con HAP y respuesta no favorable a dos clases de fármacos específicos para la HAP, cinco ETS elaboradas por SMC, CADTH, IQWiG, COPTES y CONITEC que evaluaron el uso de selexipag, un ECA que evaluó selexipag y dos ECA que evaluaron iloprost en pacientes con HAP. No se identificaron ETS que evalúen iloprost ni ECA que evalúen la eficacia y seguridad de selexipag o iloprost adicionado a sildenafilo más bosentán pacientes adultos con HAP clase funcional OMS II, III y IV con fracaso a sildenafilo más bosentán. Las dos GPC (ERS/ESC y CHEST) recomiendan agregar una tercera clase de fármaco al tratamiento de pacientes con HAP y respuesta no favorable a dos clases de fármacos específicos para la HAP. La ERS/ESC recomienda agregar selexipag al esquema de sildenafilo más bosentán; mientras que CHEST no establece una recomendación sobre el empleo de selexipag o iloprost. De las cinco ETS que evaluaron selexipag, SMC y CADTH recomendaron el empleo de selexipag en pacientes con HAP; siempre que estos accedan a programas que reduzcan el costo de selexipag para que su uso sea costo-efectivo. Las tres ETS restantes no recomiendan el empleo de selexipag en pacientes con HAP: IQWiG porque no se dispone de datos para evaluar el beneficio de selexipag a largo plazo, COPTES porque selexipag ofrece escaso beneficio clínico y un impacto negativo desde las perspectivas presupuestarias, de equidad y salud pública y CONITEC porque, comparado con placebo, selexipag no reduce la mortalidad, pero si presenta más eventos adversos. El ECA GRIPHON evaluó selexipag en pacientes con HAP con o sin tratamiento previo y sin estar definido el fracaso a la terapia con sildenafilo más bosentán. Esta población es más amplia que la población de interés del presente dictamen y además no reportó comparó los esquemas selexipag más sildenafilo más bosentán versus sildenafilo más bosentán. Por lo tanto, estos resultados no responden directamente a la pregunta PICO del presente dictamen. En el ECA GRIPHON, aunque selexipag (comparado con placebo) redujo el riesgo del desenlace compuesto: muerte por cualquier causa y complicaciones por HAP en la población total del estudio y en el subgrupo de pacientes que ingresaron al estudio con un esquema terapéutico de ARE más iFDE5, el grupo selexipag presentó mayor número de muertes al final del periodo de tratamiento (diferencia no estadísticamente significativa). Además, el grupo de selexipag mostró mayor descontinuación por eventos adversos. Los ECA de McLaughlin et al., y Hoeper et al. evaluaron la adición de iloprost a un esquema de base de bosentán. Por lo tanto, los resultados de estos ECA tampoco responden directamente a la pregunta PICO del presente dictamen. El ECA de McLaughlin et al. encontró que, para la semana 12, el incremento promedio de la 6MWD fue de 30 m con iloprost y 4 m con placebo. Además, hubo mejora en una clase funcional NYHA en el 34 % de los pacientes con iloprost; frente al 6 % de los pacientes con placebo. Los resultados de este estudio fase II deben ser confirmados con un ECA fase III. El ECA de Hoeper et al. fue suspendido por futilidad porque los resultados del análisis interino hacían poco probable el alcanzar el desenlace primario propuesto. Dentro del Petitorio de EsSalud existe vacío terapéutico frente a un paciente con HAP clase funcional OMS II, III y IV en fracaso a la terapia con sildenafilo más bosentán. Agregar un fármaco (con distinto mecanismo de acción) al esquema de sildenafilo más bosentán es una alternativa terapéutica para esta población; tal como recomiendan las GPC para los pacientes con HAP y cuyo esquema doble no produce beneficio. Esta opinión es compartida por el médico especialista de la institución, quien señala que el uso de un fármaco adicionado al esquema de sildenafilo más bosentán puede ser considerado una alternativa terapéutica para esta población, siendo además que en EsSalud se tiene experiencia con el uso de iloprost. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI no aprueba el uso de selexipag más sildenafilo más bosentán en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar clase funcional OMS II, III y IV, con fracaso a sildenafilo más bosentán y aprueba el uso de iloprost en pacientes adultos con HAP clase funcional OMS II, III y IV, con fracaso a sildenafilo más bosentán.

Asunto(s)

Humanos , Iloprost/administración & dosificación , Citrato de Sildenafil/administración & dosificación , Bosentán/administración & dosificación , Hipertensión Arterial Pulmonar/tratamiento farmacológico , Eficacia , Análisis Costo-Beneficio

RESUMEN

Resumen Introducción: La detección de cardiopatías congénitas en la etapa neonatal a partir de un soplo cardiaco o cianosis no es efectiva. Las cardiopatías congénitas críticas, como el tronco arterioso común (TAC), causan la mayoría de las muertes neonatales por malformaciones congénitas. El tamizaje por oximetría de pulso en los recién nacidos detecta hasta el 70% de estas cardiopatías. El TAC presenta una alta mortalidad en el primer año de vida. Caso clínico: Se presenta el caso de un paciente de sexo femenino de 4 años de edad con soplo cardiaco, palpitaciones, disnea y cianosis perioral, con diagnóstico al nacimiento de soplo inocente. Se detectó TAC mediante una ecocardiografía. Las resistencias vasculares pulmonares fueron evaluadas por medio de cateterismo cardiaco derecho, con hallazgo de hipertensión arterial pulmonar y vasorreactividad pulmonar. Se realizó corrección quirúrgica. A la fecha, la hipertensión arterial pulmonar continúa presente, por lo que se implementó Bosentan® (Actelion, USA) como tratamiento a largo plazo. Conclusiones: En recién nacidos, el tamizaje por oximetría de pulso después de las 24 horas de vida es un método efectivo para el diagnóstico oportuno de cardiopatías congénitas críticas antes de los signos de colapso cardiovascular. Por ello, resulta una herramienta diagnóstica fundamental para reducir la morbimortalidad. Aunque la corrección quirúrgica de cardiopatías congénitas con hipertensión arterial pulmonar es factible en algunos pacientes, su manejo subsecuente es complejo e impacta de manera adversa en la calidad de vida.

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Abstract Background: The detection of congenital heart disease in newborns, based on a heart murmur or cyanosis is not effective. Critical congenital heart diseases, such as truncus arteriosus (TA), cause most of neonatal deaths due to congenital malformations. The screening for pulse oximetry in newborns detects up to 70% of these heart diseases. TA presents high mortality in the first year of life. Case report: A 4-year-old female patient with a heart murmur, palpitations, dyspnea, and perioral cyanosis was diagnosed with an innocent heart murmur at birth. TA was detected by echocardiography. Pulmonary vascular resistances were evaluated through right cardiac catheterization, and pulmonary arterial hypertension and pulmonary vasoreactivity were diagnosed as well. Surgical correction was performed. Currently, pulmonary arterial hypertension persists, for which Bosentan® (Actelion, USA) has been implemented as a long-term treatment. Conclusions: In newborns, the pulse oximetry screening after 24 hours of life is an effective method for suitable diagnosis of critical congenital heart disease before the signs of cardiovascular collapse. Therefore, it has become an essential diagnostic tool to reduce morbidity and mortality. Although the surgical correction of congenital heart disease with pulmonary arterial hypertension is feasible in some patients, its subsequent management is complex and has an adverse impact on the quality of life.

Asunto(s)

Preescolar , Femenino , Humanos , Soplos Cardíacos/diagnóstico , Hipertensión Arterial Pulmonar/diagnóstico , Cardiopatías Congénitas/diagnóstico , Tronco Arterial Persistente/cirugía , Tronco Arterial Persistente/diagnóstico por imagen , Oximetría , Soplos Cardíacos/congénito , Bosentán/uso terapéutico , Hipertensión Arterial Pulmonar/tratamiento farmacológico , Hipertensión Arterial Pulmonar/diagnóstico por imagen , Cardiopatías Congénitas/cirugía , Cardiopatías Congénitas/fisiopatología , Antihipertensivos/uso terapéutico

RESUMEN

Background: The detection of congenital heart disease in newborns, based on a heart murmur or cyanosis is not effective. Critical congenital heart diseases, such as truncus arteriosus (TA), cause most of neonatal deaths due to congenital malformations. The screening for pulse oximetry in newborns detects up to 70% of these heart diseases. TA presents high mortality in the first year of life. Case report: A 4-year-old female patient with a heart murmur, palpitations, dyspnea, and perioral cyanosis was diagnosed with an innocent heart murmur at birth. TA was detected by echocardiography. Pulmonary vascular resistances were evaluated through right cardiac catheterization, and pulmonary arterial hypertension and pulmonary vasoreactivity were diagnosed as well. Surgical correction was performed. Currently, pulmonary arterial hypertension persists, for which Bosentan® (Actelion, USA) has been implemented as a long-term treatment. Conclusions: In newborns, the pulse oximetry screening after 24 hours of life is an effective method for suitable diagnosis of critical congenital heart disease before the signs of cardiovascular collapse. Therefore, it has become an essential diagnostic tool to reduce morbidity and mortality. Although the surgical correction of congenital heart disease with pulmonary arterial hypertension is feasible in some patients, its subsequent management is complex and has an adverse impact on the quality of life.

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Introducción: La detección de cardiopatías congénitas en la etapa neonatal a partir de un soplo cardiaco o cianosis no es efectiva. Las cardiopatías congénitas críticas, como el tronco arterioso común (TAC), causan la mayoría de las muertes neonatales por malformaciones congénitas. El tamizaje por oximetría de pulso en los recién nacidos detecta hasta el 70% de estas cardiopatías. El TAC presenta una alta mortalidad en el primer año de vida. Caso clínico: Se presenta el caso de un paciente de sexo femenino de 4 años de edad con soplo cardiaco, palpitaciones, disnea y cianosis perioral, con diagnóstico al nacimiento de soplo inocente. Se detectó TAC mediante una ecocardiografía. Las resistencias vasculares pulmonares fueron evaluadas por medio de cateterismo cardiaco derecho, con hallazgo de hipertensión arterial pulmonar y vasorreactividad pulmonar. Se realizó corrección quirúrgica. A la fecha, la hipertensión arterial pulmonar continúa presente, por lo que se implementó Bosentan® (Actelion, USA) como tratamiento a largo plazo. Conclusiones: En recién nacidos, el tamizaje por oximetría de pulso después de las 24 horas de vida es un método efectivo para el diagnóstico oportuno de cardiopatías congénitas críticas antes de los signos de colapso cardiovascular. Por ello, resulta una herramienta diagnóstica fundamental para reducir la morbimortalidad. Aunque la corrección quirúrgica de cardiopatías congénitas con hipertensión arterial pulmonar es factible en algunos pacientes, su manejo subsecuente es complejo e impacta de manera adversa en la calidad de vida.

Asunto(s)

Cardiopatías Congénitas/diagnóstico , Soplos Cardíacos/diagnóstico , Hipertensión Arterial Pulmonar/diagnóstico , Antihipertensivos/uso terapéutico , Bosentán/uso terapéutico , Preescolar , Femenino , Cardiopatías Congénitas/fisiopatología , Cardiopatías Congénitas/cirugía , Soplos Cardíacos/congénito , Humanos , Oximetría , Hipertensión Arterial Pulmonar/diagnóstico por imagen , Hipertensión Arterial Pulmonar/tratamiento farmacológico , Tronco Arterial Persistente/diagnóstico por imagen , Tronco Arterial Persistente/cirugía

RESUMEN

The aim of this study was to evaluate the participation of the endothelin ETA and ETB receptors and the effects of bosentan in oxaliplatin-induced peripheral sensory neuropathy (OIN) in mice. Adult male Swiss mice received 1 mg/kg of oxaliplatin intravenously, twice a week for 5 weeks. Dorsal root ganglia (DRG) and spinal cords were removed for evaluation of the endothelin ETA and ETB receptor expression. Afterwards, selective (BQ-123 and BQ-788; 10 nmol in 30 µL, intraplantarly) and non-selective (bosentan, 100 mg/kg, orally) antagonists were administered in order to evaluate the involvement of the endothelin receptors in OIN. Mechanical and thermal nociception tests were performed once a week for 56 days. Oxaliplatin induced mechanical and thermal hypersensitivity and increased the endothelin ETA receptor expression in both the DRG and spinal cord (P < 0.05). Endothelin ETB receptor expression was increased in the DRG (P < 0.05) but not in the spinal cord. Both endothelin ETA and ETB receptor selective antagonists partially prevented mechanical hyperalgesia in mice with OIN (P < 0.05). Moreover, bosentan prevented mechanical and thermal hypersensitivity in oxaliplatin-treated mice (P < 0.05). In conclusion, both endothelin ETA and ETB receptors seem to be involved in the OIN in mice and they should be considered possible targets for the management of this clinical feature.

Asunto(s)

Oxaliplatino/toxicidad , Enfermedades del Sistema Nervioso Periférico/inducido químicamente , Receptor de Endotelina A/metabolismo , Receptor de Endotelina B/metabolismo , Animales , Bosentán/administración & dosificación , Antagonistas de los Receptores de Endotelina , Ganglios Espinales/efectos de los fármacos , Ganglios Espinales/metabolismo , Hiperalgesia/inducido químicamente , Hiperalgesia/tratamiento farmacológico , Masculino , Ratones , Enfermedades del Sistema Nervioso Periférico/metabolismo , Asta Dorsal de la Médula Espinal/efectos de los fármacos , Asta Dorsal de la Médula Espinal/metabolismo

RESUMEN

The electrospraying technique provides nano and microparticles that can be used as drug delivery systems. The aims of this study were, firstly, to optimize the influent parameters of electrospraying for the manufacture of a Bosentan (BOS) nanoparticulate platform, and secondly, to evaluate its physicochemical properties and in vitro biopharmaceutical behavior. Particles were characterized by scanning electron microscopy (SEM), powder X-ray diffraction (PXRD), differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetry (TG) and Fourier transformed Infrared spectroscopy (FTIR). Drug loading, encapsulation efficiency and kinetic dissolution were determined. Additionally, Bosentan release assays at 24 and 72 h were performed in vitro to evaluate biopharmaceutical properties of nano-scaffolds by diffusion technique through dialysis bag. The nanostructures had heterogeneous sizes predominantly smaller than 550 nm and they were semicrystalline according to PXRD, indicating a partial amorphization of BOS during the encapsulation in the polymer matrix. FT-IR and DSC showed an absence of chemical interactions between BOS and ε-Polycaprolactone (PCL), suggesting that both components behaved as a physical mixture in these particles. The drug loading was 25.98%, and the encapsulation efficiency was 58.51%. Additionally, the release assays showed an extended and controlled release of BOS, in comparison to non-encapsulated BOS. These data also showed to fit with the Cubic Root kinetic dissolution. As a conclusion, we demonstrate that the use of electrospraying for the manufacture of BOS (or similar drugs) controlled release nanoplatforms would represent an interesting contribution in the development of new therapeutic alternatives for the treatment of pathologies such as pulmonary hypertension and other related diseases. © 2018 American Institute of Chemical Engineers Biotechnol. Prog., 35: e2748, 2019.

Asunto(s)

Bosentán/química , Nanopartículas/química , Poliésteres/química , Bosentán/farmacocinética , Microscopía Electrónica de Rastreo , Nanotecnología , Tamaño de la Partícula , Poliésteres/farmacocinética , Difracción de Polvo , Espectroscopía Infrarroja por Transformada de Fourier , Propiedades de Superficie , Termogravimetría

RESUMEN

A 41-year-old woman diagnosed with idiopathic pulmonary hypertension presented symptoms despite the use of vasodilators, requiring treatment with bosentan. Previously, the patient had no signs of autoimmunity and had normal liver function. After three years of bosentan use, aminotransferase levels increased, without improvement after bosentan suspension, leading to complementary investigation. The diagnosis of autoimmune hepatitis was confirmed by biopsy, already in the stage of cirrhosis. In conclusion, in case of aminotransferase levels that remain persistently elevated, despite the reduction in doses and/or suspension of bosentan, autoimmune hepatitis must be investigated and treated urgently due to possibly rapid progression to cirrhosis..

Asunto(s)

Antihipertensivos/efectos adversos , Bosentán/efectos adversos , Hepatitis Autoinmune/etiología , Adulto , Femenino , Hepatitis Autoinmune/patología , Humanos , Hipertensión Pulmonar/tratamiento farmacológico , Arteria Pulmonar

RESUMEN

Pain reported by patients with head and neck cancer is characterized as persistent pain with mechanical allodynia. Pain management is inadequate for many patients, highlighting the need for improved therapies. We examined the hypothesis that the mixed endothelin ETA and ETB receptor antagonist, bosentan, reduces tumor-induced ongoing pain and evoked hypersensitivity in a rat model of facial cancer pain. Facial cancer was induced by inoculating a suspension of Walker-256 cells into the rat's right vibrissal pad. Tumor-bearing rats developed heat and tactile hypersensitivity along with increased spontaneous grooming behavior. Systemic morphine (2.5mg/kg, s.c.) blocked tumor-induced thermal and tactile hypersensitivity, with a lower dose (0.625mg/kg, s.c.) effective only against thermal hypersensitivity. Systemic bosentan blocked tumor-induced thermal hypersensitivity only at a high (300mg/kg, p.o.) dose, but failed to modify tactile hypersensitivity. Co-administration of the low doses of bosentan and morphine resulted in improved reduction of the tumor-induced heat and tactile hypersensitivity compared to either dose alone. Bosentan (100mg/kg, p.o.) reduced spontaneous grooming and induced conditioned place preference (CPP) selectively in tumor-bearing rats, suggesting that bosentan reduces tumor-induced ongoing pain at a lower dose than required to block tumor-induced hypersensitivity. This study provides evidence that endothelins may mediate tumor-induced ongoing pain and thermal hypersensitivity. In addition, bosentan enhanced morphine's effects on blocking tumor-induced heat and tactile hypersensitivity indicating that endothelin antagonists may be beneficial therapeutic targets that can be used to manage cancer-induced facial pain with opioid-sparing effects.

Asunto(s)

Dolor en Cáncer/tratamiento farmacológico , Antagonistas de los Receptores de Endotelina/farmacología , Neoplasias Faciales/complicaciones , Hiperalgesia/tratamiento farmacológico , Receptores de Endotelina/metabolismo , Animales , Bosentán , Dolor en Cáncer/complicaciones , Dolor en Cáncer/metabolismo , Línea Celular Tumoral , Proliferación Celular/efectos de los fármacos , Modelos Animales de Enfermedad , Antagonistas de los Receptores de Endotelina/uso terapéutico , Neoplasias Faciales/patología , Masculino , Morfina/farmacología , Morfina/uso terapéutico , Ratas , Ratas Wistar , Sulfonamidas/farmacología , Sulfonamidas/uso terapéutico

RESUMEN

Cyclosporin-A (CsA) is an immunosuppressant associated with acute kidney injury and chronic kidney disease. Nephrotoxicity associated with CsA involves the increase in afferent and efferent arteriole resistance, decreased renal blood flow (RBF) and glomerular filtration. The aim of this study was to evaluate the effect of Endothelin-1 (ET-1) receptor blockade with bosentan (BOS) and macitentan (MAC) antagonists on altered renal function induced by CsA in normotensive and hypertensive animals. Wistar and genetically hypertensive rats (SHR) were separated into control group, CsA group that received intraperitoneal injections of CsA (40 mg/kg) for 15 days, CsA+BOS and CsA+MAC that received CsA and BOS (5 mg/kg) or MAC (25 mg/kg) by gavage for 15 days. Plasma creatinine and urea, mean arterial pressure (MAP), RBF and renal vascular resistance (RVR), and immunohistochemistry for ET-1 in the kidney cortex were measured. CsA decreased renal function, as shown by increased creatinine and urea. There was a decrease in RBF and an increase in MAP and RVR in normotensive and hypertensive animals. These effects were partially reversed by ET-1 antagonists, especially in SHR where increased ET-1 production was observed in the kidney. Most MAC effects were similar to BOS, but BOS seemed to be better at reversing cyclosporine-induced changes in renal function in hypertensive animals. The results of this work suggested the direct participation of ET-1 in renal hemodynamics changes induced by cyclosporin in normotensive and hypertensive rats. The antagonists of ET-1 MAC and BOS reversed part of these effects.

Asunto(s)

Animales , Masculino , Pirimidinas/farmacología , Ciclosporina/toxicidad , Lesión Renal Aguda/inducido químicamente , Lesión Renal Aguda/prevención & control , Antagonistas de los Receptores de Endotelina/farmacología , Inmunosupresores/toxicidad , Urea/sangre , Inmunohistoquímica , Immunoblotting , Reproducibilidad de los Resultados , Ratas Wistar , Creatinina/sangre , Lesión Renal Aguda/fisiopatología , Antagonistas de los Receptores de Endotelina/uso terapéutico , Bosentán , Hemodinámica , Riñón/efectos de los fármacos

RESUMEN

INTRODUCCIÓN: Se realiza esta evaluación a solicitud del médico cardiólogo Dr. Marcos Lorenzo Pariona Javier del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins ­ HNERM para la modificación, en Petitorio Farmacológico de EsSalud, de la indicación del producto farmacéutico bosentán sustentado en la clasificación actual de la hipertensión pulmonar, en donde la HAP se considera como "Grupo 1". La hipertensión pulmonar es una condición que agrupa un diverso grupo de enfermedades con fisiopatología y presentación clínica similar, definida por un valor de presión arterial pulmonar medio ≥25 mmHg en reposo evaluado durante un cateterismo cardíaco derecho. Lo característico de la enfermedad es el progresivo incremento de la resistencia vascular pulmonar, llegando a ser fatal. La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es un subtipo raro de hipertensión pulmonar. A nivel mundial, en los años 2007- 2010, se estimó una prevalencia aproximada de 5 a 52 personas por cada millón de habitantes, con una incidencia entre 5 a 10 casos por millón de personas al año para la forma idiopática de la enfermedad. En el Perú, no se cuenta con estudios epidemiológicos que permitan establecer la prevalencia o incidencia de la HAP. La HAP se presenta en el 5 -10 % de pacientes con enfermedades cardiacas congénitas, cerca al 10 % de pacientes con esclerosis sistémica y cerca al 1 % de los pacientes con virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). La edad promedio de diagnóstico oscila entre los 50 ­ 65 años según estudios recientes, siendo más común en mujeres. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Bosentán (Tracleer®, Actelion Pharmaceutics) es un producto farmacéutico que actúa como antagonista de receptores de endotelina (ERA, por sus siglas en inglés). Bosentán un antagonista especifico y competitivo para receptor de endotelina tipo ET A y ET B, teniendo una mayor afinidad para el primero en mención. (EMA 2015, FDA 2001). METODOLOGÍA: Se incluyeron documentos en inglés o español disponibles en las siguientes bases de datos bibliográficas: PubMed, Scopus y Embase. La búsqueda sistematizada se basó en una metodología escalonada, la cual consistió en la búsqueda inicial de estudios secundarios (tipo revisiones sistemáticas de ensayos clínicos) que respondan a las preguntas PICO, seguido de la búsqueda de estudios primarios (ECA). En caso la evidencia encontrada fuera escasa, se ampliaría la búsqueda a estudios observacionales. Adicionalmente se realizó una búsqueda manual en las siguientes plataformas: Base Regional de Informes en Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) para la búsqueda de ETS realizadas en países de la región latinoamericana; y en The National lnstitute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y Scottish Medicines Consortium (SMC) para ETS de esas regiones. Finalmente, se llevó a cabo una búsqueda manual en el Registro de ensayos clínicos del NIH (ClinicalTrials) y PROSPERO (Centre for Reviews and Dissemination-CRD) para la búsqueda de ECA en desarrollo, así como la búsqueda de guías de práctica clínica y consensos de expertos en sitios web de grupos dedicados a la investigación en el área de estudio de la tecnología de interés en el dictamen, incluyendo los sitios web de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC), Sociedad Europea de Respiratorio (ERS), Fundación del Colegio Americano de Cardiología (ACCF) y Asociación Americana del Corazón (AHA). Se realizó una búsqueda de evidencia científica en bases de datos bibliográficas y otros, acerca de uso de bosentán en pacientes con HAP en clase funcional II, III, IV que hayan fracasado o presentaran intolerancia a la terapia con sildenafilo. RESULTADOS: Luego de una búsqueda sistemática de la evidencia científica publicada a agosto del 2018 se identificaron y se incluyen en el presente dictamen, dos guías de práctica clínica (GPC), una evaluación de tecnología sanitaria (ETS), además de una revisión sistemática (RS), dos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) fase III y un estudio observacional. Sobre la RS y los ECA identificados, ninguno de estos estudios incluye de manera directa a la población de interés, siendo que a la fecha (agosto del 2018) no se han identificado ensayos clínicos que evalúen de manera directa el uso de bosentán en nuestra población de interés (pacientes con fracaso documentado o intolerancia a sildenafilo). Las GPC realizadas por ESC/ERS y CHEST y la ETS de CADTH recomiendan el uso de otro fármaco específico aprobado para la HAP como monoterapia o adicionado al fármaco previamente empleado en caso de fracaso a la monoterapia inicial con algún fármaco específica para la enfermedad. Para el escenario de intolerancia al sildenafilo, estos documentos no establecen recomendaciones. CONCLUSIONES: No se dispone de ECAs o RS que brinden evidencia directa para la pregunta PICO de interés, al no definir la condición de fracaso o intolerancia a sildenafilo de los participantes. McLaughlin et al., reportan una mejora en la prueba 6MWD a favor del grupo al que se le adicionó bosentán a una terapia de base con sildenafilo comparado a los que se les adicionó placebo para la misma terapia. Wilkins et al., reportan una mejora en la prueba 6MWD para ambos brazos de estudio comparados con su basal, sin encontrar diferencias entre ambos grupos al comparar la adición de sildenafilo o bosentán a pacientes previamente tratados con terapia convencional para HAP. Para la condición de intolerancia, se evaluó la RS de Chen et al., que reporta que los pacientes con HAP en el grupo de bosentán tuvieron 35.7 metros adicionales de caminata en promedio comparado con los del grupo placebo luego de 12 a 26 semanas de tratamiento en la prueba 6MWD. Existe un vacío terapéutico dentro de EsSalud para la población de interés del presente dictamen. EsSalud tiene experiencia previa del uso de bosentán, reportando mejora en la capacidad funcional de pacientes tras su uso. Productos farmacéuticos específicos para HAP como los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (que incluye a sildenafilo), análogos de la prostaciclina y otros fármacos antagonistas del receptor de endotelina (como bosentán) han sido previamente aprobados para su uso empleando la prueba 6MWD como subrogado clínico y han demostrado eficacia para la mejora de la capacidad funcional en pacientes con HAP, existiendo plausibilidad biológica para su empleó en reemplazo o como terapia adicionada en pacientes con HAP que presentan fracaso a la monoterapia. El lnstituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e lnvestigación - lETSl aprueba el uso de bosentán para el tratamiento de pacientes con hipertensión arterial pulmonar, en clase funcional II, III, y IV, que sean intolerantes o que hayan presentado fracaso a la terapia con sildenafilo. La vigencia del presente dictamen es de un año, según lo establecido en el Anexo N. ° 1. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Asunto(s)

Humanos , Citrato de Sildenafil/efectos adversos , Bosentán/uso terapéutico , Hipertensión Pulmonar/tratamiento farmacológico , Evaluación de la Tecnología Biomédica , Análisis Costo-Eficiencia

RESUMEN

Cyclosporin-A (CsA) is an immunosuppressant associated with acute kidney injury and chronic kidney disease. Nephrotoxicity associated with CsA involves the increase in afferent and efferent arteriole resistance, decreased renal blood flow (RBF) and glomerular filtration. The aim of this study was to evaluate the effect of Endothelin-1 (ET-1) receptor blockade with bosentan (BOS) and macitentan (MAC) antagonists on altered renal function induced by CsA in normotensive and hypertensive animals. Wistar and genetically hypertensive rats (SHR) were separated into control group, CsA group that received intraperitoneal injections of CsA (40 mg/kg) for 15 days, CsA+BOS and CsA+MAC that received CsA and BOS (5 mg/kg) or MAC (25 mg/kg) by gavage for 15 days. Plasma creatinine and urea, mean arterial pressure (MAP), RBF and renal vascular resistance (RVR), and immunohistochemistry for ET-1 in the kidney cortex were measured. CsA decreased renal function, as shown by increased creatinine and urea. There was a decrease in RBF and an increase in MAP and RVR in normotensive and hypertensive animals. These effects were partially reversed by ET-1 antagonists, especially in SHR where increased ET-1 production was observed in the kidney. Most MAC effects were similar to BOS, but BOS seemed to be better at reversing cyclosporine-induced changes in renal function in hypertensive animals. The results of this work suggested the direct participation of ET-1 in renal hemodynamics changes induced by cyclosporin in normotensive and hypertensive rats. The antagonists of ET-1 MAC and BOS reversed part of these effects.

Asunto(s)

Lesión Renal Aguda/inducido químicamente , Lesión Renal Aguda/prevención & control , Ciclosporina/toxicidad , Antagonistas de los Receptores de la Endotelina A/farmacología , Inmunosupresores/toxicidad , Pirimidinas/farmacología , Sulfonamidas/farmacología , Lesión Renal Aguda/fisiopatología , Animales , Bosentán , Creatinina/sangre , Antagonistas de los Receptores de la Endotelina A/uso terapéutico , Hemodinámica , Immunoblotting , Inmunohistoquímica , Riñón/efectos de los fármacos , Riñón/fisiopatología , Masculino , Estrés Oxidativo/fisiología , Sustancias Protectoras/farmacología , Sustancias Protectoras/uso terapéutico , Pirimidinas/uso terapéutico , Ratas Endogámicas SHR , Ratas Wistar , Reproducibilidad de los Resultados , Sulfonamidas/uso terapéutico , Resultado del Tratamiento , Urea/sangre

RESUMEN

INTRODUCCIÓN: La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una condición compleja, de múltiples etiologías y de mal pronóstico. Es definida como un aumento en la presión arterial pulmonar media (PAPm) ≥ 25 mmHg, con presión de enclavamiento pulmonar (PEP) ≤ 15 mmHg y una resistencia vascular pulmonar (RVP) > 3 unidades de Wood (UW), medidas por medio de cateterismo cardíaco derecho. La clasificación clínica más actual es la de la Organización Mundial de la Salud (OMS)1 ; sin embargo, para este análisis mencionaremos la clasificación clínica de Dana Point2 , la cual incluye las siguientes etiologías para la HAP (grupo 1): idiopática (HAPI); hereditaria; inducida por drogas y toxinas (metanfetaminas); asociada con: enfermedades vasculares del colágeno, enfermedades cardíacas congénitas, hipertensión portal, infección por virus de inmunodeficiencia humana, esquistosomiasis y anemia hemolítica crónica; hipertensión pulmonar persistente del recién nacido; y enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP) y/o hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP). Hay poca evidencia en relación al tratamiento de HAP en niños; sin embargo, en algunas guías se ha recomendado el uso de terapia general (diuréticos, oxigeno, anticoagulación, digoxina) y terapia específica de acuerdo a la respuesta de la prueba de vasorreactividad aguda (positiva: bloqueadores de canales de calcio [BCC]; y negativa: antagonistas de los receptores de endotelina [ARE], inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5 [iFDE5], prostanoides en monoterapia o terapia combinada; o, cirugía [trasplante pulmonar y/o septostomía auricular]). El bosentán es un antagonista doble del receptor de la endotelina (ARE) con afinidad para ambos receptores de endotelina A y B (ETA y ETB). Bosentán disminuye la resistencia vascular pulmonar y sistémica, provocando un mayor gasto cardíaco sin incremento de la frecuencia cardíaca4. En la Food and Drug Administration (FDA)5 tiene aprobación en pacientes pediátricos de 3 años o más con HAP idiopática o congénita para mejorar la RVP, que se espera que mejore la capacidad de ejercicio y en la European Medicines Agency (EMA )6 está aprobado para el tratamiento de la HAP (primaria [idiopática y familiar], secundaria a esclerodermia, asociada a cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos y fisiología de Eisenmenger) para mejorar la capacidad de ejercicio y los síntomas en pacientes con clase funcional III de la OMS. EVALUACIONES DE TECNOLOGÍAS: No se encontraron reportes en evaluación de tecnologías para bosentán bajo las consideraciones establecidas en la solicitud. IMPLICACIONES ECONÓMICAS: El impacto de la inclusión de bosentán al Sistema Nacional de Salud (SNS) representa en promedio un aproximado del .025% del presupuesto anual en medicamentos del sector público de salud. Considerando un incremento gradual hasta llegar al 50%, sustituyendo a la terapia de soporte (incluye el uso de anticoagulantes orales, diuréticos, oxígeno, digoxina y bloqueadores de canales de calcio) y a la terapia específica (tratamiento que modifica las vías intracelulares que provocan cambios a la resistencia vascular), empleadas en las instituciones públicas de salud para el tratamiento de la HAP en pacientes pediátricos11. Se debe considerar que la terapia específica se otorga con base en ciertas condiciones especiales del paciente pediátrico (pruebas de vasoreactividad aguda).

Asunto(s)

Humanos , Bosentán/uso terapéutico , Hipertensión Arterial Pulmonar/tratamiento farmacológico , Evaluación en Salud , Eficacia , Análisis Costo-Beneficio