RESUMEN

In familial pulmonary arterial hypertension (FPAH), the autosomal dominant disease-causing BMPR2 mutation is only 20% penetrant, suggesting that genetic variation provides modifiers that alleviate the disease. Here, we used comparison of induced pluripotent stem cell-derived endothelial cells (iPSC-ECs) from three families with unaffected mutation carriers (UMCs), FPAH patients, and gender-matched controls to investigate this variation. Our analysis identified features of UMC iPSC-ECs related to modifiers of BMPR2 signaling or to differentially expressed genes. FPAH-iPSC-ECs showed reduced adhesion, survival, migration, and angiogenesis compared to UMC-iPSC-ECs and control cells. The "rescued" phenotype of UMC cells was related to an increase in specific BMPR2 activators and/or a reduction in inhibitors, and the improved cell adhesion could be attributed to preservation of related signaling. The improved survival was related to increased BIRC3 and was independent of BMPR2. Our findings therefore highlight protective modifiers for FPAH that could help inform development of future treatment strategies.

Asunto(s)

Receptores de Proteínas Morfogenéticas Óseas de Tipo II/genética , Células Endoteliales/citología , Hipertensión Pulmonar/genética , Hipertensión Pulmonar/prevención & control , Células Madre Pluripotentes Inducidas/citología , Mutación/genética , Secuencia de Bases , Proteína Morfogenética Ósea 4/farmacología , Adhesión Celular/efectos de los fármacos , Movimiento Celular/efectos de los fármacos , Forma de la Célula/efectos de los fármacos , Supervivencia Celular/efectos de los fármacos , Células Endoteliales/efectos de los fármacos , Células Endoteliales/metabolismo , Edición Génica , Regulación de la Expresión Génica/efectos de los fármacos , Heterocigoto , Humanos , Hipertensión Pulmonar/patología , Células Madre Pluripotentes Inducidas/efectos de los fármacos , Células Madre Pluripotentes Inducidas/metabolismo , Neovascularización Fisiológica/efectos de los fármacos , Neovascularización Fisiológica/genética , Fosforilación/efectos de los fármacos , Análisis de Secuencia de ARN , Transducción de Señal/efectos de los fármacos , Proteínas Smad/metabolismo , Proteínas Quinasas p38 Activadas por Mitógenos/metabolismo