RESUMEN
INTRODUCCION: El tratamiento de la tuberculosis requiere de la administración conjunta de rifampicina (RIF) e isoniacida (ISO). RIF se descompone en medio ácido al producto 3-FRSV, que en presencia de ISO forma IH. La liberación secuencial de RIF en estómago e ISO en intestino podría llevar a un incremento en la estabilidad de RIF. En una etapa previa RIF e ISO se asociaron a los polielectrolitos carboximetilcelulosa (CMC) y ácido algínico (AA), respectivamente, para obtener los materiales portadores CMC-RIF y AA-ISO que permiten la liberación inmediata de RIF y sostenida ISO. Los mismos pueden ser comprimidos para formar matrices hidrofílicas polielectrolico-fármaco (MHPF).OBJETIVO: Evaluar el impacto de la liberación secuencial de RIF e ISO en la estabilidad de RIF en condiciones simulando el contenido gástrico.METODOS: Los estudios de liberación desde las MHPF MCM-RIF + AA-ISO se realizaron en fluido gástrico simulado, utilizando referencia soluciones de RIF o RIF + ISO y la matric CMC-RIF en las mismas condiciones. La evaluación se realizó durante 2 hs, a 37ºC utilizando el aparato 2. La cuantificación se realizó mediante un método de HPLC indicativo de estabilidad, que permitió identificar ambos fármacos y sus productos de degradación.RESULTADOS: La MHPF CMC-RIF presenta muy rápida velocidad de disolución. La combinación de las MHPF CMC-RIF y AA-ISO permite la liberación selectiva e inmediata de RIF en medio ácido, con mínimos niveles concominantes de ISO, permitiendo una reducción en la formación de IH. Este producto de descomposición ha sido asociado con incremento en los eventos hepatotóxicos asociados a la combinación de RIF e ISO. Sin embargo, CMC acelera la degradación de RIF a 3-FRSV.CONCLUSIONES: La liberación secuencial de RIF e ISO permite reducir la formación de IH y es una estrategia adecuada para el desarrollo de comprimidos bi-capa. La optimización de la estabilidad requiere la adecuación de la capa de liberación inmediata de RIF.
INTRODUCTION: Tuberculosis treatment requires the administration of a combination of rifampicin (RIF) and isoniazid (ISO). In acidic media RIF decomposes to 3-FRSV, which in the presence of ISO forms IH. The sequential release of RIF in the stomach and ISO in the intestine could lead to an increase in RIF stability. In a previous work RIF and ISO were associated to the polyelectrolytes carboxymethylcellulose (CMC) and alginic acid (AA) to obtain carrier material CMC-RIF and AA-ISO that allow immediate release of RIF sustained of ISO. These materials can be compressed to form swellable drug polyelectrolyte matrices (SDPM).OBJECTIVE: To evaluate the impact of the sequential release of RIF and ISO in the stability of RIF in conditions simulating gastric contents.METHODS: Release studies were carried out from SDPM CMC-RIF + AA-ISO in simulated gastric fluid using as references RIF or RIF + ISO solutions under the same conditions. Samples were taken for 2 hs at 37ºC, using apparatus 2. The presence of both drugs and degradation products was analyzed by a stability indicating HPLC techinique.RESULTS: The SDPM CMC-RIF presented very fast release rate. The combination of SDPM CMC-RIF and AA-ISO permits selective and immediate release of RIF in acidic media, with minumum levels of ISO, with noticeable reduction of IH formation. This product has been associated with an increased frequency in hepatotoxic events associated with RIF and ISO combination. However, CMC accelerated degradation of RIF to 3-FRSV.CONCLUSIONS: Sequential release of RIF and ISO allowed a reduction in the formation of IH and seemed to be a suitable strategy for the development of bilayer tablets. Stability optimization should include adapting the immediate release layer of RIF.
Asunto(s)
Antituberculosos , Rifampin , Sistemas de Liberación de Medicamentos , Tuberculosis , Argentina , Salud PúblicaRESUMEN
INTRODUCCION: El tratamiento de la tuberculosis requiere de la administración conjunta de rifampicina (RIF) e isoniacida (ISO). RIF se descompone en medio ácido al producto 3-FRSV, que en presencia de ISO forma IH. La liberación secuencial de RIF en estómago e ISO en intestino podría llevar a un incremento en la estabilidad de RIF. En una etapa previa RIF e ISO se asociaron a los polielectrolitos carboximetilcelulosa (CMC) y ácido algínico (AA), respectivamente, para obtener los materiales portadores CMC-RIF y AA-ISO que permiten la liberación inmediata de RIF y sostenida ISO. Los mismos pueden ser comprimidos para formar matrices hidrofílicas polielectrolico-fármaco (MHPF).OBJETIVO: Evaluar el impacto de la liberación secuencial de RIF e ISO en la estabilidad de RIF en condiciones simulando el contenido gástrico.METODOS: Los estudios de liberación desde las MHPF MCM-RIF + AA-ISO se realizaron en fluido gástrico simulado, utilizando referencia soluciones de RIF o RIF + ISO y la matric CMC-RIF en las mismas condiciones. La evaluación se realizó durante 2 hs, a 37ºC utilizando el aparato 2. La cuantificación se realizó mediante un método de HPLC indicativo de estabilidad, que permitió identificar ambos fármacos y sus productos de degradación.RESULTADOS: La MHPF CMC-RIF presenta muy rápida velocidad de disolución. La combinación de las MHPF CMC-RIF y AA-ISO permite la liberación selectiva e inmediata de RIF en medio ácido, con mínimos niveles concominantes de ISO, permitiendo una reducción en la formación de IH. Este producto de descomposición ha sido asociado con incremento en los eventos hepatotóxicos asociados a la combinación de RIF e ISO. Sin embargo, CMC acelera la degradación de RIF a 3-FRSV.CONCLUSIONES: La liberación secuencial de RIF e ISO permite reducir la formación de IH y es una estrategia adecuada para el desarrollo de comprimidos bi-capa. La optimización de la estabilidad requiere la adecuación de la capa de liberación inmediata de RIF.
INTRODUCTION: Tuberculosis treatment requires the administration of a combination of rifampicin (RIF) and isoniazid (ISO). In acidic media RIF decomposes to 3-FRSV, which in the presence of ISO forms IH. The sequential release of RIF in the stomach and ISO in the intestine could lead to an increase in RIF stability. In a previous work RIF and ISO were associated to the polyelectrolytes carboxymethylcellulose (CMC) and alginic acid (AA) to obtain carrier material CMC-RIF and AA-ISO that allow immediate release of RIF sustained of ISO. These materials can be compressed to form swellable drug polyelectrolyte matrices (SDPM).OBJECTIVE: To evaluate the impact of the sequential release of RIF and ISO in the stability of RIF in conditions simulating gastric contents.METHODS: Release studies were carried out from SDPM CMC-RIF + AA-ISO in simulated gastric fluid using as references RIF or RIF + ISO solutions under the same conditions. Samples were taken for 2 hs at 37ºC, using apparatus 2. The presence of both drugs and degradation products was analyzed by a stability indicating HPLC techinique.RESULTS: The SDPM CMC-RIF presented very fast release rate. The combination of SDPM CMC-RIF and AA-ISO permits selective and immediate release of RIF in acidic media, with minumum levels of ISO, with noticeable reduction of IH formation. This product has been associated with an increased frequency in hepatotoxic events associated with RIF and ISO combination. However, CMC accelerated degradation of RIF to 3-FRSV.CONCLUSIONS: Sequential release of RIF and ISO allowed a reduction in the formation of IH and seemed to be a suitable strategy for the development of bilayer tablets. Stability optimization should include adapting the immediate release layer of RIF.
Asunto(s)
Tuberculosis , Sistemas de Liberación de Medicamentos , Rifampin , Antituberculosos , Argentina , Salud PúblicaRESUMEN
INTRODUCCIÓN: Rifampicina es inestable en medio ácido, y su descomposición es acelerada por isoniazida. El desarrollo de una formulación que permita la iberación secuencial de rifampicina (en estómago) e isoniazida (en intestino) podría superar este inconveniente. OBJETIVO: Obtener materiales portadores de rifampicina e isoniazida mediante acomplejamiento con polielectrolitos y caracterizarlos para determinar su utilidad en el desarrollo de sistemas de liberación sitio-específica, en combinación a dosisfija. MÉTODOS: Se utilizaron carboximetilcelulosa (CMC) y ácidoalgínico (AA) como polielectrolitos modelo. Se obtuvieron series de complejos CMC-rifampicina y AA-isoniazida. Se caracterizó el tipo de interacción, la capacidad de carga y las características reológicas de los materiales sólidos que, tras ser compactados bajo la forma de matrices simples o mixtas, fueron sometidos a ensayos de liberación en medios biorrelevantes. RESULTADOS: La interacción entre los grupos involucrados fue iónica, con una capacidad de carga del 100%. Los materiales presentaron propiedades de flujo desfavorables, con mejora por granulación. Las matrices liberaron rápidamente rifampicina en medio ácido con mínimos niveles concomitantes de isoniazida. La matriz seleccionada presentó liberación modulada de isoniazida, completada al cabo de 3 horas en un medio que simulaba el contenido intestinal. CONCLUSIONES: Los nuevos materiales pueden ser utilizados en el desarrollo de una formulación oral de liberación sitio-específica, capaz de mejorar la efectividad, reducir efectos adversos e incrementar la estabilidad de rifampicina.
INTRODUCTION: Rifampicin is unstable in acidic medium and its decomposition is accelerated by isoniazid. The development of a formulation to allow the sequential release of rifampicin (in stomach) and isoniazid (in gut) could overcome this problem. OBJECTIVE: To obtain materials with rifampicin and isoniazid, loaded in polyelectrolyte polymers and characterize them in order to determine their utility in the development of oral delivery systems for site-specific fixeddose combination. METHODS: Carboxymethyl cellulose (CMC) and alginic acid (AA) were used as polyelectrolytes. Series of complexes CMC-rifampicin and AA-isoniazid were obtained. The type of interaction, loading capacity and rheological properties were characterized in solid materials, which after compaction under simple or combined matrixes were testedin biorrelevant media. RESULTS: The interaction between components was ionic, and loading capacity was 100%.The powders showed unfavorable flow properties, improving by granulation. Release of rifampicin in acidic medium was fast, with minimal concomitant levels of isoniazid. The selected matrix showed a controlled release of isoniazid, which was completed after 3 hours in simulated intestinal media. CONCLUSIONS: The new materials can be used for the development of site specific oral formulations of rifampicin and isoniazid. They may lead to improved effectiveness, reduced side effects and higher rifampicin stability.