RESUMEN

Based on NCI8642, a series of gallocyanine derivatives was synthesized with modifications of the substituent groups in position 1, 2 and 4 of the phenoxazinone scaffold. The effectiveness of gallocyanines to inhibit DKK1/LRP6 interactions and Tau phosphorylation induced by prostaglandin J2 and DKK1 was elucidated by both experimental data and molecular docking simulations. Bis-alkylated with flexible alkyl ester groups on C1 and bis-benzyl gallocyanines provided the most active inhibitors, while amino derivatives on C2 of NCI8642 that have alkoxy or benzyloxy substituents on C4, were less active. Furthermore, it is shown that treating of SHSY5Y cells with NCI8642 derivatives activates Wnt signaling and increases the levels of pGSK3ß kinase and ß-catenin.

Asunto(s)

Diseño de Fármacos , Péptidos y Proteínas de Señalización Intercelular/metabolismo , Proteína-6 Relacionada a Receptor de Lipoproteína de Baja Densidad/metabolismo , Oxazinas/química , Enfermedad de Alzheimer/tratamiento farmacológico , Enfermedad de Alzheimer/metabolismo , Sitios de Unión , Línea Celular Tumoral , Humanos , Enlace de Hidrógeno , Péptidos y Proteínas de Señalización Intercelular/química , Proteína-6 Relacionada a Receptor de Lipoproteína de Baja Densidad/antagonistas & inhibidores , Simulación del Acoplamiento Molecular , Oxazinas/farmacología , Oxazinas/uso terapéutico , Fosforilación/efectos de los fármacos , Dominios y Motivos de Interacción de Proteínas/efectos de los fármacos , Relación Estructura-Actividad , Vía de Señalización Wnt/efectos de los fármacos , Proteínas tau/metabolismo

RESUMEN

In search of safe and effective anti-Alzheimer disease agents a series of gallocyanine dyes have been synthesized and evaluated for their ability to inhibit LRPs/DKK1 interactions. Modulation of the interactions between LRPS and DKK1, regulate Wnt signaling pathway and affect Tau phosphorylation. The current efforts resulted in the identification of potent DKK1 inhibitors which are able to inhibit prostaglandin J2-induced tau phosphorylation at serine 396.

Asunto(s)

Enfermedad de Alzheimer/tratamiento farmacológico , Colorantes/uso terapéutico , Oxazinas/síntesis química , Oxazinas/uso terapéutico , Tauopatías/tratamiento farmacológico , Colorantes/síntesis química , Colorantes/química , Relación Dosis-Respuesta a Droga , Humanos , Péptidos y Proteínas de Señalización Intercelular/metabolismo , Proteína 1 Relacionada con Receptor de Lipoproteína de Baja Densidad/metabolismo , Modelos Moleculares , Estructura Molecular , Oxazinas/química , Fosforilación/efectos de los fármacos , Unión Proteica/efectos de los fármacos , Relación Estructura-Actividad , Proteínas tau/metabolismo