RESUMEN

Epilepsy's cyclic nature, increasingly quantified through advancements in continuous electroencephalography (cEEG), reveals robust seizure cycles including circadian, multidien, and circannual rhythms. Understanding these cycles' mechanisms and clinical implications, such as seizure forecasting and optimized treatment timing, is crucial. Despite historical observations, detailed analysis of seizure timing cycles has become feasible only recently, necessitating further research to confirm generalizability and clinical relevance. This paper reviews current literature on circadian rhythms in epilepsy, focusing on temporal seizure patterns and identifying knowledge gaps. A comprehensive review of studies, primarily using PubMed, synthesizes key findings from 20 studies on the temporal dynamics of epileptic activity. Research shows consistent circadian rhythms in seizure activity, with distinct daily peaks. Seizures often follow daily patterns, termed "seizure rush hours," with specific seizure types linked to particular times and influenced by sleep-wake cycles. These findings underscore the importance of understanding temporal patterns in epilepsy. Understanding these rhythms can enhance seizure prediction, diagnosis, and personalized treatment strategies. The significant role of biological rhythms suggests that tailored treatments based on individual circadian profiles could improve patient outcomes and quality of life. Further research is essential to elucidate the mechanisms driving these influences and validate findings across diverse cohorts.

A natureza cíclica da epilepsia, cada vez mais quantificada por meio dos avanços na eletroencefalografia contínua (cEEG), revela ciclos de crises epilépticas (CE) robustos, incluindo ritmos circadianos, multidiários e circanuais. Compreender os mecanismos e as implicações clínicas desses ciclos, como a previsão de CE e a otimização do momento do tratamento, é crucial. Apesar das observações históricas, a análise detalhada dos ciclos de tempo das CE tornou-se viável apenas recentemente, exigindo mais pesquisas para confirmar a generalização e a relevância clínica. Este artigo revisa a literatura atual sobre ritmos circadianos na epilepsia, focando nos padrões temporais das CE e identificando lacunas no conhecimento. Uma revisão abrangente dos estudos, principalmente utilizando o PubMed, sintetiza os principais achados de 20 estudos sobre a dinâmica temporal da atividade epiléptica. A pesquisa mostra ritmos circadianos consistentes na atividade das CE, com picos diários distintos. As CE frequentemente seguem padrões diários, denominados "horários de pico das convulsões" ("seizure rush hours"), com tipos específicos de CE vinculados a determinados horários e influenciados pelos ciclos sono-vigília. Esses achados destacam a importância de entender os padrões temporais na epilepsia. Compreender esses ritmos pode melhorar a previsão, o diagnóstico e as estratégias de tratamento personalizado das CE. O papel significativo dos ritmos biológicos sugere que tratamentos personalizados com base nos perfis circadianos individuais podem melhorar os resultados e a qualidade de vida dos pacientes. Mais pesquisas são essenciais para elucidar os mecanismos que impulsionam essas influências e validar os achados em diversas coortes.

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Objetivo: Comparar a utilização de anti-hipertensivos à noite versus pela manhã, na ocorrência de desfechos cardiovasculares fatais ou não fatais. Métodos: Realizou-se uma revisão sistemática com as plataformas PUBMED / MEDLINE e EMBASE, sem restrições de data ou idioma. Foram incluídos ensaios clínicos randomizados com indivíduos adultos hipertensos que avaliaram o uso de anti-hipertensivos à noite versus pela manhã com desfecho primário de mortalidade e morbidade cardiovascular. A análise do risco de viés dos estudos seguiu as recomendações da colaboração Cochrane. Resultados: Foram encontrados 1219 artigos, sendo apenas 03 estudos incluídos após critérios de elegibilidade. O estudo CONVINCE não mostrou benefício cardiovascular com essa prática. Os estudos MAPEC e Hygia mostraram redução do desfecho primário em 61% e 45%, respectivamente. Considerações finais: Devido a inconsistências na validade interna e externa dos estudos, o benefício do uso de anti-hipertensivos à noite versus pela manhã até o momento é incerto, sendo necessários novos trabalhos para confirmar ou refutar essa prática

Objective: Comparison of the use of antihypertensive drugs at bedtime versus in the morning in the occurrence of fatal or non-fatal cardiovascular outcomes. Methods: We conducted a systematic review using the PUBMED / MEDLINE and EMBASE platforms without data or language restrictions. Only randomized clinical trials that evaluated the use of antihypertensive drugs at bedtime compared to the morning were included. The required primary outcome of the clinical trials was to assess cardiovascular morbidity and mortality. A risk-of-bias analysis of tue studies followed the recommendations of the Cochrane Collaboration. Results: 1219 articles were found, with only 03 studies included after eligibility criteria. The CONVINCE study showed no cardiovascular benefit with this practice. The MAPEC and Hygia studies reduced the primary outcome by 61% and 45%, respectively. Final considerations: due to inconsistencies in the internal and external validity of the studies, the benefit of antihypertensive drugs at bedtime versus the morning is uncertain so far, and further clinical trials are needed to confirm or refute this practice

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A hipertensão arterial é a principal causa de morte precoce no mundo. Existem diversos fatores que contribuem para sua variação dentro da fisiologia do ritmo circadiano, e que exercem forte impacto sobre o controle da pressão arterial (PA). Os valores da PA sofrem interferência de acordo com o horário da medida. Nas primeiras horas da manhã PAS aumenta rapidamente em 20 a 25 mmHg e a PAD em 10 a 15 mmHg. As drogas anti-hipertensivas, sofrem diversas influências na sua absorção, metabolização e excreção dependentes do ritmo circadiano e de suas propriedades físico-químicas. O ciclo circadiano exerce grande impacto no controle da PA, e apenas modificando o horário das prescrições, seguindo o ritmo circadiano, talvez seja possível obter melhor controle pressórico com menor dose da medicação, reduzindo assim, as possíveis reações adversas

Hypertension is the leading cause of early death worldwide. Several factors contribute to its variation within the physiology of circadian rhythm, and these factors have a strong impact on blood pressure (BP) control. BP values are influenced by the measurement time. In the early hours of the morning, SBP increases rapidly by 20 to 25 mmHg and DBP by 10 to 15 mmHg. Antihypertensive drugs suffer from a variety of influences on their absorption, metabolism and excretion, depending on the circadian rhythm and its physical-chemical properties. The circadian cycle has a great impact on BP control, and only by changing the schedule of prescriptions, following the circadian rhythm, it may be possible to obtain better pressure control with a lower dose of medication, thus reducing potential adverse reactions

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RESUMEN Fundamento: múltiples estudios avalan las aplicaciones del monitoreo ambulatorio de presión arterial en el seguimiento y evaluación de los paciente diabéticos hipertensos, es Regla de Oro en el control de estos enfermos y predice daño orgánico. Objetivo: caracterizar pacientes diabéticos hipertensos mediante los parámetros del monitoreo de tensión arterial (ritmo circadiano, presión del pulso, carga hipertensiva, hipertensión al despertar, índice de masa corporal y respuesta a cronoterapia). Métodos: se realizó un estudio descriptivo longitudinal para caracterizar los pacientes diabéticos hipertensos mediante el monitoreo ambulatorio de presión arterial de 24 horas y su respuesta a la cronoterapia, en el laboratorio del Hospital Universitario Manuel Ascunce Domenech de Camagüey, en los años 2017-2018. El universo del trabajo estuvo constituido por 179 casos que cumplieron con el criterio diagnóstico de hipertensión arterial no controlada y diabetes asociada por más de 12 meses, con 70 % de las mediciones de tensión arterial válidas. Resultados: predominó el sexo femenino en el estudio la edad mayor a 60 años constituyó un factor de riesgo de comorbilidades (obesidad, hipertrofia ventricular, enfermedad renal y cardiopatía isquémica crónica). El 50 % de los casos presentó ritmo circadiano no dipper y la cronoterapia disminuyó hasta un 10 % la carga hipertensiva sistólica y la presión del pulso. Conclusiones: el monitoreo ambulatorio de presión arterial demostró ser un valioso instrumento para facilitar información precisa del perfil de presión arterial de 24 horas, posibilitó individualizar el tratamiento y determinar daño vascular. La respuesta a la cronoterapia facilitó el control del diabético hipertenso.

ABSTRACT Background: multiples studies support the use of ambulatory blood pressure monitoring, the follow up procedure and evaluation of the diabetic patient with hypertension; it is considered a golden rule in the control of these sick people and predict target organ. Objective: to characterize the diabetic hypertensive patients by means of the monitoring parameters of blood pressure (circadian rhythm, pulse pressure, hypertensive charge, hypertension at wake up time, body mass index, and the response to chronotherapy) Methods: an descriptive longitudinal study was conducted in order to characterize the diabetic hypertensive patients by means of a 24 hour blood pressure ambulatory monitoring and its response to the chronotherapy, at Manuel Ascunce Domenech Universitary Hospital laboratory from 2017 to 2018. The target universe was composed of 179 cases with criteria of high blood pressure and diabetes diagnostics associated for over 12 months, accounting 70 % of the blood pressure valid measurements in 24 hours. Results: in the research, the female gender prevailed; over 60 years the comorbidity increased (obesity, left ventricular hypertrophy, kidney disease and chronic ischemic cardiopathy). The 50 % of the cases showed no dipper circadian rhythm and the chronotherpy diminished to 10 % the night systolic hypertensive charge and the pulse pressure. Conclusions: the ambulatory blood pressure monitoring proved to be a valuable tool to facilitate accurate information about the 24-hour blood pressure profile, it made possible to individualize the treatment and determine the vascular damage. The response to the chronotherapy facilitated the hypertensive diabetic patient control.

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Antecedentes: La presión arterial presenta una marcada variación a lo largo del día. En los últimos años se ha evidenciado que la falta de descenso de la presión arterial sistólica durante la noche representa un factor de riesgo cardiovascular independiente. En respuesta a ello ha surgido la cronoterapia como estrategia que ha demostrado reducir dicho riesgo en los hipertensos. Caso Clínico: Mujer de 72 años hipertensa desde hace 5 años, con Dislipidemia, y Obesidad central. Al examen físico, biotipo pícnico, índice de masa corporal 37 Kg/M 2 . Presión arterial clínica (PAC) 161/81 mmHg. Auscultación cardiopulmonar normal. Resto del examen físico normal. Se realizó Monitorización Ambulatoria de la Presión Arterial (MAPA) de 24 h que reflejó patrón circadiano Riser. Ante este hallazgo, el alto riesgo cardiovascular y el efecto de la bata blanca que presenta la paciente, se decidió aplicar cronoterapia. Se realizó un MAPA de control a las 8 semanas que reveló cambio en el patrón circadiano y mejor control de la PAC Conclusión: El fin último del tratamiento antihipertensivo es reducir la morbimortalidad cardiovascular, por lo tanto, para establecer la terapia se debe tomar en cuenta el perfil circadiano de cada paciente, la farmacocinética del fármaco a elegir y el horario en que deberá ser administrado...(AU)

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Los ritmos circadianos, períodos fisiológicos de 24 horas aproximadamente, coordinan la actividad temporal de la mayoría, si no, de todos los seres vivos del planeta. Uno de los procesos más importantes del cuerpo, la proliferación celular, también está regulado por el reloj biológico cuya alteración puede tener repercusiones directas en el desarrollo del cáncer. El concepto de cronoterapia ha surgido a partir de la evidencia que tanto la proliferación de las células, como los mecanismos responsables de la farmacocinética y la farmacodinamia de los antineoplásicos ocurren a horas específicas del día. En esta revisión se presentan las generalidades del ciclo circadiano y su relación con el ciclo celular y el cáncer. Además, se expone evidencia del uso de la cronoterapia en pacientes con leucemia linfocítica aguda y en estudios clínicos de cáncer de colon, endometrio y ovario con asignación aleatoria. Se concluye que la hora de administración de la quimioterapia debe tener en cuenta los ritmos circadianos de los pacientes. Se enfatiza en la necesidad de hacer estudios clínicos enfocados en la quimioterapia cronomodulada, con el fin de aumentar la tolerancia y efectividad de los medicamentos con los protocolos existentes.

Circadian rhythms, physiological periods of about 24 hours, coordinate the temporal processes of most, or maybe all, living beings on the planet. Cell proliferation, one of the most important events in the body, is also regulated by the biological clock, whose alteration may have a direct impact on cancer development. The concept of chronotherapy comes from evidence showing that both cell proliferation and the mechanisms responsible for pharmacokinetics and pharmacodynamics of antineoplastic drugs occur at specific times of the day. This review presents an overview of the circadian cycle and its relation to cell cycle and cancer. Also, it presents evidence for the use of chronotherapy in patients with acute lymphocytic leukemia and in randomized clinical trials for colon, endometrial and ovarian cancer. As a conclusion, the time of chemotherapy administration should take into account the circadian rhythms of patients. We emphasize on the need to conduct clinical trials focused on chronomodulated chemotherapy, in order to increase the tolerance and effectiveness of drugs under the existing protocols.

Os ritmos circadianos, períodos fisiológicos de 24 horas aproximadamente, coordenam a atividade temporal da maioria, se não, de todos os seres vivos do planeta. Um dos processos mais importantes do corpo, a proliferação celular, também está regulada pelo relógio biológico cuja alteração pode ter repercussões diretas no desenvolvimento do câncer O conceito de cronoterapia há surgido a partir da evidência que tanto a proliferação das células, como os mecanismos responsáveis da farmacocinética e a farmacodinâmica dos antineoplásicos ocorrem a horas específicas do dia. Nesta revisão se apresentam as generalidades do ciclo circadiano e sua relação com o ciclo celular e o câncer. Ademais, se expõe evidência do uso da cronoterapia em pacientes com leucemia linfocítica aguda e em estudos clínicos de câncer de cólon, endométrio e ovário com designação aleatória. Se conclui que na hora de administração da quimioterapia deve ter em conta os ritmos circadianos dos pacientes. Se enfatiza na necessidade de fazer estudos clínicos enfocados na quimioterapia cronomodulada, com o fim de aumentar a tolerância e efetividade dos medicamentos com os protocolos existentes.

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The objective of this research work was to design, develop and optimize the self micro-emulsifying drug delivery system (SMEDDS) of Felodipine (FL) filled in hard gelatine capsule coated with polymer in order to achieve rapid drug release after a desired time lag in the management of hypertension. Microemulsion is composed of a FL, Lauroglycol FCC, Transcutol P and Cremophor EL. The optimum surfactant to co-surfactant ratio was found to be 2:1. The resultant microemulsions have a particle size in the range of 65-85 nm and zeta potential value of -13.71 mV. FL release was adequately adjusted by using pH independent polymer i.e. ethyl cellulose along with dibutyl phthalate as plasticizer. Influence of formulation variables like viscosity of polymer, type of plasticizer and percent coating weight gain was investigated to characterize the time lag. The developed formulation of FL SMEDDS capsules coated with ethyl cellulose showed time lag of 5-7 h which is desirable for chronotherapeutic application.

O objetivo desse trabalho de pesquisa foi planejar, desenvolver e otimizar sistema de liberação de fármaco auto-microemulsificante(SMEDDS) de felodipino (FL) em cápsulas de gelatina dura revestidas com polímero, a fim de obter liberação rápida após tempo desejado no manejo da hipertensão. A microemulsão é composta de FL, lauroglilcol FCC, Transcutol P e Cremophor EL. A proporção ótima de tensoativo e de co-tensoativo foi de 2:1. As microemulsões resultantes têm tamanho de partícula na faixa de 65-85 nm com potencial zeta de -13,71 mV. A liberação de FL foi ajustada adequadamente, utilizando-se polímero independente de pH, como etilcelulose com ftalato de dibutila como plastificante. A influência das variáveis da formulação, como viscosidade do polímero, tipo de plastificante e ganho percentual de peso do revestimento foi investigada para caracterizar o intervalo de tempo de liberação. A formulação de cápsulas de FL SMEDDS revestidas com etilcelulose mostrou intervalo de tempo de liberação de 5 a 7 horas, o que é desejável para uma aplicação cronoterapêutica.

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Se ha demostrado que las funciones fisiológicas oscilan durante ciclos de 24 horas (circadianos), menos de 24 horas (ultradianos) y mayores de 24 horas (infradianos), lo que se denomina ritmos biológicos (cronobiología). El presente artículo hace énfasis en cómo los ritmos biológicos pueden incidir en la respuesta a los medicamentos y la terapéutica psiquiátrica (cronofarmacología, cronoterapia). Esta variable de estudio podría ofrecer nuevos márgenes en la eficacia y seguridad de los medicamentos y hacer su uso más racional.

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Se ha demostrado que las funciones fisiológicas oscilan durante ciclos de 24 horas (circadianos), menos de 24 horas (ultradianos) y mayores de 24 horas (infradianos), lo que se denomina ritmos biológicos (cronobiología). El presente artículo hace énfasis en cómo los ritmos biológicos pueden incidir en la respuesta a los medicamentos y la terapéutica psiquiátrica (cronofarmacología, cronoterapia). Esta variable de estudio podría ofrecer nuevos márgenes en la eficacia y seguridad de los medicamentos y hacer su uso más racional.

It has been shown that physiological functions oscillate during cycles of 24 hours (circadian), of less than 24 (ultradian) and larger than 24 hours (infradian). These are called biological rhythms (chronobiology). This article emphasizes on how biological rhythms may influence response to drugs and psychiatric treatment (chronopharmacology, chronotherapy). The study of this variable could offer new perspectives on efficacy and safety of drugs in order to pursue a more rational use of them.

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