Asunto(s)

Transferasas Alquil y Aril/antagonistas & inhibidores , Transferasas Alquil y Aril/química , Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Inhibidores Enzimáticos/química , Farnesiltransferasa , Espectroscopía de Resonancia Magnética , Conformación Molecular , Relación Estructura-Actividad

RESUMEN

The evaluation of SAR associated with the insertion of carbonyl groups at various positions of N-arylpiperazinone farnesyltransferase inhibitors is described herein. 1-Aryl-2,3-diketopiperazine derivatives exhibited the best balance of potency and pharmacokinetic profile relative to the parent 1-aryl-2-piperazinones.

Asunto(s)

Transferasas Alquil y Aril/antagonistas & inhibidores , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Piperazinas/farmacología , Animales , Perros , Inhibidores Enzimáticos/farmacocinética , Farnesiltransferasa , Relación Estructura-Actividad

RESUMEN

[reaction: see text] Synthesis of the 8-amino-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridine ring system was accomplished by intramolecular cyclization of an iminium ion, derived from condensation of an amine and a substituted gamma-(1-imidazolyl)butyraldehyde. The reaction was used to produce conformationally restricted farnesyltransferase inhibitor analogues which exhibit improved in vivo metabolic stability.

Asunto(s)

Transferasas Alquil y Aril/antagonistas & inhibidores , Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Imidazoles/síntesis química , Piridinas/síntesis química , Administración Oral , Animales , Perros , Inhibidores Enzimáticos/química , Inhibidores Enzimáticos/farmacocinética , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Farnesiltransferasa , Imidazoles/química , Imidazoles/farmacocinética , Imidazoles/farmacología , Indicadores y Reactivos , Modelos Moleculares , Conformación Molecular , Piridinas/química , Piridinas/farmacocinética , Piridinas/farmacología , Relación Estructura-Actividad

Asunto(s)

Transferasas Alquil y Aril/antagonistas & inhibidores , Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Imidazoles/síntesis química , Piperazinas/síntesis química , Animales , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Farnesiltransferasa , Humanos , Imidazoles/farmacología , Ratones , Ratones Desnudos , Modelos Moleculares , Piperazinas/farmacología , Ratas , Células Tumorales Cultivadas