RESUMEN
PURPOSE OF REVIEW: In this article, we review the recent findings regarding a new derivative of angiotensin-(1-7) [Ang-(1-7)], alamandine, and its receptor, the Mas-related G-coupled receptor type D (MrgD) with a special emphasis on its role and how it can be formed. RECENT FINDINGS: Over the last decade, there have been significant conceptual changes regarding the understanding of the renin-angiotensin system (RAS). A cardioprotective axis has been elucidated by the discovery of the Mas receptor for the biologically active Ang-(1-7), and the angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) that coverts Ang II into Ang-(1-7). In addition, several components of the system, such as Ang-(1-12), Angiotensin A (Ang A) and the newly discovered peptide, alamandine, have been identified. Alamandine is generated by catalysis of Ang A via ACE2 or directly from Ang-(1-7). SUMMARY: Alamandine is a vasoactive peptide with similar protective actions as Ang-(1-7) that acts through the MrgD and may represent another important counter-regulatory mechanism within the RAS.
Asunto(s)
Oligopéptidos/metabolismo , Sistema Renina-Angiotensina , Angiotensina I/metabolismo , Enzima Convertidora de Angiotensina 2 , Angiotensinas/metabolismo , Animales , Humanos , Fragmentos de Péptidos/metabolismo , Peptidil-Dipeptidasa A/metabolismo , Receptores Acoplados a Proteínas G/metabolismo , Transducción de SeñalRESUMEN
RATIONALE: The renin-angiotensin system (RAS) is a key regulator of the cardiovascular system, electrolyte, and water balance. Here, we report identification and characterization of alamandine, a new heptapeptide generated by catalytic action of angiotensin-converting enzyme-2 angiotensin A or directly from angiotensin-(1-7). OBJECTIVE: To characterize a novel component of the RAS, alamandine. METHODS AND RESULTS: Using mass spectrometry we observed that alamandine circulates in human blood and can be formed from angiotensin-(1-7) in the heart. Alamandine produces several physiological actions that resemble those produced by angiotensin-(1-7), including vasodilation, antifibrosis, antihypertensive, and central effects. Interestingly, our data reveal that its actions are independent of the known vasodilator receptors of the RAS, Mas, and angiotensin II type 2 receptor. Rather, we demonstrate that alamandine acts through the Mas-related G-protein-coupled receptor, member D. Binding of alamandine to Mas-related G-protein-coupled receptor, member D is blocked by D-Pro(7)-angiotensin-(1-7), the Mas-related G-protein-coupled receptor, member D ligand ß-alanine and PD123319, but not by the Mas antagonist A-779. In addition, oral administration of an inclusion compound of alamandine/ß-hydroxypropyl cyclodextrin produced a long-term antihypertensive effect in spontaneously hypertensive rats and antifibrotic effects in isoproterenol-treated rats. Alamandine had no noticeable proliferative or antiproliferative effect in human tumoral cell lines. CONCLUSIONS: The identification of these 2 novel components of the RAS, alamandine and its receptor, provides new insights for the understanding of the physiological and pathophysiological role of the RAS and may help to develop new therapeutic strategies for treating human cardiovascular diseases and other related disorders.
Asunto(s)
Angiotensina I/química , Antihipertensivos/química , Antihipertensivos/farmacología , Descubrimiento de Drogas , Oligopéptidos/química , Fragmentos de Péptidos/química , Sistema Renina-Angiotensina/fisiología , Angiotensina I/fisiología , Angiotensina II/análogos & derivados , Angiotensina II/química , Angiotensina II/fisiología , Enzima Convertidora de Angiotensina 2 , Animales , Antihipertensivos/aislamiento & purificación , Células CHO , Línea Celular Tumoral , Cricetinae , Cricetulus , Descubrimiento de Drogas/métodos , Humanos , Masculino , Oligopéptidos/fisiología , Fragmentos de Péptidos/fisiología , Peptidil-Dipeptidasa A/fisiología , Proto-Oncogenes Mas , Proteínas Proto-Oncogénicas/química , Proteínas Proto-Oncogénicas/fisiología , Ratas , Ratas Endogámicas F344 , Ratas Endogámicas SHR , Receptores Acoplados a Proteínas G/química , Receptores Acoplados a Proteínas G/fisiologíaRESUMEN
RESUMO: O estresse emocional resulta em ativação de vias específicas do sistema nervoso central, que produzem respostas autonômicas, comportamentais e endócrinas. Sabe-se que situações de estresse recorrentes ou prolongadas podem resultar em vários estados patológicos, como por exemplo, a hipertensão arterial.O Hipotálamo tem papel fundamental na integração das respostas fisiológicas ao estresse emocional. Particularmente, estudos têm mostrado que um núcleo especifico do hipotálamo, o hipotálamo dorsomedial (DMH), é um componente fundamental das vias centrais mediadoras das respostas cardiovasculares ao estresse emocíonal. A inibição dos neurônios dessa área reduz os aumentos de freqüência cardíaca e de pressão arterial em ratos quando submetidos à situações de estresse emocional. Ao contrário, a ativação farmacológica dos neurônios do DMH produz aumento na frequência cardíaca, pressão arterial, hormônio adrenocorticotrópico (ACTH), atividade locomotora e na atividade simpática para diversos leitos vasculares. A similaridade dessa resposta com aquela produzida durante a situação real de estresse emocíonal sugere que esta área é fundamental na integração da resposta fisiológica ao estresse.A presente revisão tem como objetivo mostrar, através de resultados de estudos recentes, as vias centrais utilizadas pelo DMH na organização da resposta cardiovascular ao estresse emocional.