RESUMEN

Amyloid beta protein (Abeta) deposition in the brain is a hallmark of Alzheimer's disease (AD). The fibrillar form of Abeta is neurotoxic, although the mechanism of its toxicity is unknown. We showed that conversion of Abeta to the fibrillar form markedly increased binding to specific neuronal membrane proteins, including amyloid precursor protein (APP). Nanomolar concentrations of fibrillar Abeta bound cell-surface holo-APP in cortical neurons. Reduced vulnerability of cultured APP-null neurons to Abeta neurotoxicity suggested that Abeta neurotoxicity involves APP. Thus Abeta toxicity may be mediated by the interaction of fibrillar Abeta with neuronal membrane proteins, notably APP. An Abeta-APP interaction reminiscent of the pathogenic mechanism of prions may thus contribute to neuronal degeneration in AD.

Asunto(s)

Enfermedad de Alzheimer/etiología , Enfermedad de Alzheimer/metabolismo , Péptidos beta-Amiloides/metabolismo , Péptidos beta-Amiloides/toxicidad , Precursor de Proteína beta-Amiloide/metabolismo , Enfermedad de Alzheimer/patología , Péptidos beta-Amiloides/química , Péptidos beta-Amiloides/aislamiento & purificación , Precursor de Proteína beta-Amiloide/genética , Animales , Biopolímeros/química , Biopolímeros/aislamiento & purificación , Biopolímeros/metabolismo , Biopolímeros/toxicidad , Membrana Celular/efectos de los fármacos , Membrana Celular/metabolismo , Células Cultivadas , Corteza Cerebral/citología , Corteza Cerebral/embriología , Corteza Cerebral/patología , Eliminación de Gen , Hipocampo/citología , Hipocampo/embriología , Hipocampo/metabolismo , Proteínas de la Membrana/genética , Proteínas de la Membrana/metabolismo , Ratones , Ratones Endogámicos C57BL , Ratones Noqueados , Neuronas/citología , Neuronas/efectos de los fármacos , Neuronas/metabolismo , Neuronas/patología , Placa Amiloide/química , Placa Amiloide/efectos de los fármacos , Placa Amiloide/metabolismo , Placa Amiloide/patología , Unión Proteica , Ratas , Solubilidad