RESUMEN

The sprouting of new blood vessels, or angiogenesis, is necessary for any solid tumor to grow large enough to cause life-threatening disease. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is one of the key promoters of tumor induced angiogenesis. VEGF receptors, the tyrosine kinases Flt-1 and KDR, are expressed on vascular endothelial cells and initiate angiogenesis upon activation by VEGF. 1-Anilino-(4-pyridylmethyl)-phthalazines, such as CGP 79787D (or PTK787 / ZK222584), reversibly inhibit Flt-1 and KDR with IC(50) values < 0.1 microM. CGP 79787D also blocks the VEGF-induced receptor autophosphorylation in CHO cells ectopically expressing the KDR receptor (ED(50) = 34 nM). Modification of the 1-anilino moiety afforded derivatives with higher selectivity for the VEGF receptor tyrosine kinases Flt-1 and KDR compared to the related receptor tyrosine kinases PDGF-R and c-Kit. Since these 1-anilino-(4-pyridylmethyl)phthalazines are orally well absorbed, these compounds qualify for further profiling and as candidates for clinical evaluation.

Asunto(s)

Inhibidores de la Angiogénesis/síntesis química , Compuestos de Anilina/síntesis química , Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Ftalazinas/síntesis química , Piridinas , Proteínas Tirosina Quinasas Receptoras/antagonistas & inhibidores , Receptores de Factores de Crecimiento/antagonistas & inhibidores , Administración Oral , Inhibidores de la Angiogénesis/química , Inhibidores de la Angiogénesis/farmacocinética , Inhibidores de la Angiogénesis/farmacología , Compuestos de Anilina/química , Compuestos de Anilina/farmacocinética , Compuestos de Anilina/farmacología , Animales , Disponibilidad Biológica , Células CHO , Línea Celular , Cricetinae , Inhibidores Enzimáticos/química , Inhibidores Enzimáticos/farmacocinética , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Humanos , Ratones , Modelos Moleculares , Neoplasias/irrigación sanguínea , Neovascularización Patológica , Fosforilación , Ftalazinas/química , Ftalazinas/farmacocinética , Ftalazinas/farmacología , Proteínas Proto-Oncogénicas/antagonistas & inhibidores , Proteínas Tirosina Quinasas Receptoras/genética , Receptores de Factores de Crecimiento/genética , Receptores de Factores de Crecimiento Endotelial Vascular , Relación Estructura-Actividad , Transfección , Receptor 1 de Factores de Crecimiento Endotelial Vascular