RESUMEN

More than 25 inherited human disorders are caused by the unstable expansion of repetitive DNA sequences termed short tandem repeats (STRs). A fundamental unresolved question is why some STRs are susceptible to pathologic expansion, whereas thousands of repeat tracts across the human genome are relatively stable. Here, we discover that nearly all disease-associated STRs (daSTRs) are located at boundaries demarcating 3D chromatin domains. We identify a subset of boundaries with markedly higher CpG island density compared to the rest of the genome. daSTRs specifically localize to ultra-high-density CpG island boundaries, suggesting they might be hotspots for epigenetic misregulation or topological disruption linked to STR expansion. Fragile X syndrome patients exhibit severe boundary disruption in a manner that correlates with local loss of CTCF occupancy and the degree of FMR1 silencing. Our data uncover higher-order chromatin architecture as a new dimension in understanding repeat expansion disorders.

Asunto(s)

Cromatina/genética , Repeticiones de Microsatélite/fisiología , Expansión de Repetición de Trinucleótido/fisiología , Adulto , Encéfalo/citología , Encéfalo/patología , Factor de Unión a CCCTC/genética , Factor de Unión a CCCTC/fisiología , Línea Celular , Cromatina/fisiología , Ensamble y Desensamble de Cromatina/genética , Ensamble y Desensamble de Cromatina/fisiología , Islas de CpG/genética , Islas de CpG/fisiología , ADN/genética , Enfermedad/etiología , Enfermedad/genética , Femenino , Proteína de la Discapacidad Intelectual del Síndrome del Cromosoma X Frágil/genética , Proteína de la Discapacidad Intelectual del Síndrome del Cromosoma X Frágil/metabolismo , Proteína de la Discapacidad Intelectual del Síndrome del Cromosoma X Frágil/fisiología , Síndrome del Cromosoma X Frágil/genética , Síndrome del Cromosoma X Frágil/metabolismo , Genoma Humano/genética , Humanos , Masculino , Repeticiones de Microsatélite/genética , Expansión de Repetición de Trinucleótido/genética