RESUMEN

The transcription factor PU.1 plays a pivotal role in normal myeloid differentiation. PU.1(-/-) mice exhibit a complete block in myeloid differentiation. Heterozygous PU.1 mutations were reported in some patients with acute myeloid leukemia (AML), but not in AML with translocation t(8;21), which gives rise to the fusion gene AML1-ETO. Here we report a negative functional impact of AML1-ETO on the transcriptional activity of PU.1. AML1-ETO physically binds to PU.1 in t(8;21)(+) Kasumi-1 cells. AML1-ETO binds to the beta(3)beta(4) region in the DNA-binding domain of PU.1 and displaces the coactivator c-Jun from PU.1, thus down-regulating the transcriptional activity of PU.1. This physical interaction of AML1-ETO and PU.1 did not abolish the DNA-binding capacity of PU.1. AML1-ETO down-regulates the transactivation capacity of PU.1 in myeloid U937 cells, and the expression levels of PU.1 target genes in AML French-American-British (FAB) subtype M2 patients with t(8;21) were lower than in patients without t(8;21). Conditional expression of AML1-ETO causes proliferation in mouse bone marrow cells and inhibits antiproliferative function of PU.1. Overexpression of PU.1, however, differentiates AML1-ETO-expressing Kasumi-1 cells to the monocytic lineage. Thus, the function of PU.1 is down-regulated by AML1-ETO in t(8;21) myeloid leukemia, whereas overexpression of PU.1 restores normal differentiation.

Asunto(s)

Cromosomas Humanos Par 21 , Cromosomas Humanos Par 8 , Leucemia Mieloide Aguda/genética , Leucemia Mieloide Aguda/metabolismo , Proteínas de Fusión Oncogénica/fisiología , Proteínas Proto-Oncogénicas/genética , Proteínas Proto-Oncogénicas/fisiología , Transactivadores/genética , Transactivadores/fisiología , Factores de Transcripción/fisiología , Translocación Genética , Animales , Sitios de Unión , Células de la Médula Ósea/citología , Diferenciación Celular , División Celular , Subunidad alfa 2 del Factor de Unión al Sitio Principal , Regulación hacia Abajo/efectos de los fármacos , Humanos , Leucemia Mieloide Aguda/etiología , Ratones , Proteínas de Fusión Oncogénica/metabolismo , Proteínas de Fusión Oncogénica/farmacología , Unión Proteica , Proteínas Proto-Oncogénicas/metabolismo , Proteínas Proto-Oncogénicas c-jun , Proteína 1 Compañera de Translocación de RUNX1 , Transactivadores/metabolismo , Factores de Transcripción/metabolismo , Factores de Transcripción/farmacología , Transcripción Genética/efectos de los fármacos , Células Tumorales Cultivadas