RESUMEN
INTRODUCCIÓN: La apolipoproteína ApoE es una proteína reguladora del transporte de colesterol y del metabolismo a nivel periférico y del sistema nervioso central (SNC). Debido a su efecto pleitrópico, sus diferentes variaciones pueden generar un gran impacto en el diagnóstico y pronóstico de multitud de enfermedades prevalentes; entre las que se incluyen diferentes condiciones de tipo cardiovascular o neurodegenerativas. Concretamente, el alelo ε4 está relacionado con mayor riesgo de desórdenes cerebrovasculares y el desarrollo de enfermedad de Alzheimer (EA) de inicio tardío; mientras que el alelo ε2 es considerado el de riesgo para el desarrollo de las dislipemias como la disbetalipoproteinemia familiar (DBLP). La determinación del genotipo de apoE por la tecnología de reacción en cadena de la polimerasa a tiempo real (qPCR) se presenta como una alternativa a otros métodos de genotipado ampliamente usados y que cuentan con una serie de limitaciones para su implementación en la práctica clínica.OBJETIVO: Los objetivos de este informe fueron la evaluación de la determinación de apoE por qPCR en el diagnóstico de la DBLP; y su integración como factor predictor, dentro de un modelo pronóstico con el objetivo de establecer el riesgo de EA de inicio tardío. Este informe pretende evaluar la capacidad del uso de esta tecnología en el contexto descrito, y su comparativa respecto a otras técnicas genéticas (y/o fenotípicas, en el caso de DBLP). METODOLOGÍA: Revisión sistemática de la evidencia científica que evalúa el uso de qPCR para el genotipado de apoE en el contexo del objetivo del estudio. Se consultaron las siguientes bases de datos: Medline, Embase, The Cochrane Library, Web of Science, International HTA Database. Además, se realizó una búsqueda de ensayos clínicos en curso: ClinicalTrial.gov, Current Controlled Trial (ISRCTN registry), International Clinical Trials Registry Platform (WHO) y EU Clinical Trials Register. RESULTADOS: DBLP: Se recuperaron un total de 284 referencias bibliográficas, de las cuales, únicamente un estudio cumplió con los criterios de inclusión1. La mayoría de los trabajos fueron descartados por emplear otro tipo de técnicas para el genotipado de apoE, principalmente la reacción en cadena de la polimerasa con análisis del polimorfismo de los fragmentos de restricción (PCR-RLFP) o por secuenciación. En el único estudio incluido donde emplean esta técnica, su objetivo se centra en la puesta a punto de un algoritmo diagnóstico para el cribado de la DBLP1. Los autores incluyen una nueva definición de hiperlipidemia, junto con la descripción de unos valores umbrales a partir del perfil lipídico del paciente. Además de poner a punto el criterio diagnóstico, éste también es evaluado respecto a otros algoritmos disponibles en la literatura; obteniéndose unos valores de sensibilidad, exactitud diagnóstica y/o especificidades más altos que con los otros criterios comparados2-5. Sin embargo, este estudio cuenta con algunas limitaciones como es la heterogeneidad de la población de estudio o la ausencia de grupos comparadores de la tecnología de caracterización de apoE respecto a otras técnicas1. EA de inicio tardío: Se identificaron un total de 818 estudios de los cuales ninguno de ellos cumplió con la premisa del uso de la qPCR para apoE integrado en un modelo predictivo pronóstico de EA de inicio tardío. La mayoría de las publicaciones que se identificaron hacían uso de la qPCR para el genotipado de apoE para su inclusión en modelos de tipo diagnóstico. Atendiendo a uno de los objetivos del informe, en el proceso de búsqueda bibliográfica se recopilaron un total de 8 estudios que recogían modelos de tipo pronóstico en los que se empleaban otras técnicas genéticas diferentes a la qPCR6-12. En la mayoría de los estudios los pacientes procedían de bases de datos donde la técnica empleada para el análisis de apoE era la PCR-RFLP7,9,11-13. Entre los factores predictores más representados junto con apoE, son la edad, sexo, función cognitiva o diversos parámetros de imagen como el análisis de regresión tipo Cox de las regiones de interés (COX-ROI), análisis de covarianza de regiones de interés (ANCOVA-ROI) o imagen por ressonância magnética (IRM) y biomarcadores en sangre como beta amiloide Aß1-42 ó la proteína tau fosforilada (p-tau). DISCUSIÓN: En referencia a la evaluación de esta tecnología como método de determinación del genotipado de apoE en el diagnóstico de la DBLP, su uso reside en una prueba de tipo de confirmatorio que normalente acompaña a otras determinaciones del perfil lipídico. Además de la ausencia de trabajos en los que sea la qPCR el procedimiento de elección, en el único estudio identificado no se contempla un ensayo comparativo con otras técnicas genéticas o fenotípicas para la caracterización de apoE. Por otro lado, hay que tener en consideración que un 10% de las DBLP se presentan con un patrón de herencia de tipo autosómico dominante; y por tanto diferente al típico patrón de alelos Æ2/Æ2, por lo que el empleo de la técnica de qPCR podría contribuir a infradiagnosticar esta condición. En referencia al empleo del genotipado de apoE por qPCR integrado en un modelo predictivo pronóstico de EA de inicio tardío no se encontraron estudios que apoyen su uso. Los modelos identificados con este propósito y que además incluyen el genotipado de apoE, aún sin ser la qPCR la técnica de elección, se tratan de modelos que ofrecen insuficiente información para ser usados en la práctica clínica habitual y que permitan establecer el riesgo a nivel individual de desarrollar EA de inicio tardío. Por otro lado, conviene tener en cuenta que tanto la DBLP como la EA se trata de patologías de carácter multifactorial donde, es necesario la confluencia de varios factores, más allá de ser portador de un determinado patrón genético, para que se desarrolle la enfermedad. En el caso de la DBLP, contar con este tipo de información podría considerarse una ventaja, debido fundamentalmente a la existencia de un tratamiento farmacológico eficaz y/u otras medidas preventivas potencialmente instaurables. Por el contrario, en relación a la EA de inicio tardío, conviene tener en cuenta las consideraciones éticas y legales que acarrean la disponibilidad de esta información ligada únicamente al concepto de "genes de susceptibilidad" o "riesgo aumentado"; debido al gran impacto a nivel social, emocional y económico tanto para el paciente como para su entorno, además de no contar con una aproximación terapéutica que ofrecer al paciente para impedir su desarrollo. CONCLUSIONES: El gen apoE tiene un papel biológico relevante en el metabolismo humano de los lípidos, lo que ha llevado al desarrollo de distintas técnicas que permiten analizar los polimorfismos del mismo y las isoformas que se generan. No hay suficiente evidencia científica que apoye la inclusión de la técnica de qPCR como método de genotipado de apoE en la práctica clínica diaria ni que implique un valor añadido dentro de un algoritmo diagnóstico de la DBLP, ni como determinación a integrar en un modelo pronóstico de detección temprana de EA de inicio tardío, respecto a otras técnicas de genotipado disponibles actualmente. En un entorno de medicina de precisión e independientemente de la técnica de genotipado empleada para la caracterización del gen apoE, disponer de esta información puede ser relevante para, de una manera individualizada, en personas con manifestaciones y/o alteraciones bioquímicas lipídicas, la adopción temprana de medidas terapéuticas en el caso de la DBLP homocigotas y; en personas con sospecha de EA de inicio tardío (60 años o más de edad), la puesta en marcha de medidas que permitan modificar los factores de riesgo que puedan estar bajo el control de la persona y familiares, teniendo presentes los recursos disponibles en su entorno para informar adecuadamente a la persona y acceder a los mismos en caso de necesidad.
INTRODUCTION: Apolipoprotein ApoE is a protein that regulates cholesterol transport and metabolism in the peripheral and central nervous systems. Due to its pleiotropic effect, its different variations can have a major impact on the diagnosis and prognosis of a variety of prevalent diseases, including several cardiovascular and neurodegenerative conditions. Specifically, the ε4 allele is associated with an increased risk of cerebrovascular disorders and the development of late-onset Alzheimer's disease, whereas the ε2 allele is considered the risk one for the development of dyslipidaemias such as familial dysbetalipoproteinemia. ApoE genotyping by real-time polymerase chain reaction (qPCR) technology is presented as an alternative to other widely used genotyping methods, which have a large number of limitations for the implementation in clinical practice. OBJECTIVE: The objectives of this report were to evaluate apoE determination by qPCR in the diagnosis of familial dysbetalipoproteinemia; and its integration as a predictive factor within a prognostic model with the aim of establishing the risk of late-onset Alzheimer's disease. This report aims to evaluate the use of this technology in the described context, and its comparison with other genetic (and/or phenotypic, in the case of familial dysbetalipoproteinemia) techniques. Methodology: Systematic review of the scientific evidence evaluating the use of qPCR for apoE genotyping in the described context. The following databases were consulted: Medline, Embase, The Cochrane Library, Web of Science, International HTA Database and TESEO. In addition, a search for ongoing clinical trials were also conducted: ClinicalTrial.gov, Current Controlled Trial (ISRCTN registry), International Clinical Trials Registry Platform (WHO) and EU Clinical Trials Register. RESULTS: Familial dysbetalipoproteinemia: A total of 284 bibliographic references were identified of which only one study met the inclusion criteria1. Most of the studies were excluded because they used other techniques for apoE genotyping, mainly polymerase chain reaction with restriction fragment polymorphism analysis (PCR-RLFP) or sequencing. The only included study that used this apoE genotyping techniques is focused on developing a diagnostic algorithm for familial dysbetalipoproteinemia screening1. The authors introduce a new definition of hyperlipidaemia, and a description of threshold values based on patient's lipid profile. In addition to develop a diagnostic criterion, it is also evaluated against other algorithms available in the literature, yielding higher values for sensitivity, diagnostic accuracy and/or specificity than other criteria compared2-5. However, this study has some limitations such as the heterogeneity of the population or the absence of comparator groups of the apoE characterisation technology with respect to other techniques. Alzheimer's disease: A total of 818 studies were identified, none of which fulfilled the premise of using qPCR for apoE integrated into a predictive prognostic model for lateonset Alzheimer's disease. Most of the publications identified used qPCR for apoE genotyping for inclusion in diagnostic models. According to one of the objectives of the report, a total of 8 studies were collected in the literature search process that included prognostic models using genetic technique other than qPCR6-12. In the majority of the studies the patients came from databases where the technique used for apoE analysis was PCR-RFLP7,9,11-13. The most commonly used predictors in addition to apoE are age, gender, cognitive function or various imaging parameters such as Cox regression analysis of regions of interest (COX-ROI), analysis of covariance of regions of interest (ANCOVA-ROI) or magnetic resonance imaging and blood biomarkers such as beta-amyloid Aß1-42 or phosphorylated tau protein (p-tau). DISCUSSION: In reference to the evaluation of this technology as a method for apoE genotyping in the diagnosis of familial dysbetalipoproteinemia, it resides as a confirmatory test that is usually performed in conjunction with other lipid profile determinations. In addition to the lack of studies in which qPCR is the method of choice, the only identified study does not include a comparative assay with other genetic or phenotypic techniques for apoE characterisation. In addition to, it should be considered that 10% of familial dysbetalipoproteinemia present an autosomal dominant inheritance pattern, and therefore differ from the typical Æ2/Æ2 allele pattern, so the use of qPCR may contribute to under-diagnosis this condition. Regarding the use of apoE genotyping by qPCR integrated into a predictive prognostic model for late-onset Alzheimer's disease, no studies were found to support its use. The models identified for this purpose that also include apoE genotyping, although qPCR is not the technique of choice, are models that provide insufficient information to be used in routine clinical practice and to determine the risk of developing late-onset Alzheimer's disease at an individual level. On the one hand, it should be taken into account that both familial dysbetalipoproteinemia and Alzheimer's disease are multifactorial diseases in which the combination of several factors, in addition to carrying a particular genetic pattern, is necessary for the development of the disease. In case of familial dysbetalipoproteinemia, having this type of information could be considered an advantage, mainly because of the existence of an effective pharmacological treatment and/or other preventive measures that could potentially be put in place. On the other hand, in case of late-onset Alzheimer's disease, it is important to keep in mind the ethical and legal considerations associated with the availability of this information linked only to the concept of "susceptibility genes" or "increased risk", given the great social, emotional and economic impact on both the patient and his or her environment, as well as the lack of a therapeutic approach to offer the patient to prevent its development. CONCLUSIONS: The apoE gene plays an important biological role in human lipid metabolism, which has led to the development of different techniques to analyse its polymorphisms and the isoforms generated. There is insufficient scientific evidence to support the use of the qPCR technique as an apoE genotyping method in daily clinical practice or as an added value within a diagnostic algorithm for familial dysbetalipoproteinemia, or as a determination to be incorporated into a prognostic model for early detection of late-onset Alzheimer's disease, compared to other genotyping techniques currently available. In the context an environment of precision medicine, and independently of the genotyping technique used to characterize the apoE gene; the availability of having this information may be relevant for to, in an individualized manner, people with manifestations and/or biochemical lipid alterations, can early adoption therapeutic measures in the case of homozygous familial dysbetalipoproteinemia. For people suspected of having late-onset Alzheimer's disease (60 years of age or older), the implementation of measures to modify the risk factors that may be under the control of the person and their family members, taking into account the resources available in their environment in order to adequately inform the person and access them, if necessary.
Asunto(s)
Humanos , Apolipoproteínas E , Variaciones en el Número de Copia de ADN , Enfermedad de Alzheimer/diagnóstico , Reacción en Cadena en Tiempo Real de la Polimerasa/métodos , Hiperlipoproteinemia Tipo III/diagnóstico , Evaluación en Salud/economía , Análisis Costo-Beneficio/economíaRESUMEN
INTRODUCCIÓN: La enfermedad tromboembólica venosa (ETV) que engloba al tromboembolismo venoso (TEV) y la enfermedad venosa crónica (EVC), es un proceso grave y potencialmente mortal, cuyas principales manifestaciones clínicas son la embolia pulmonar (EP) y la trombosis venosa profunda (TVP). Se considera que la TEV es la principal causa de mortalidad hospitalaria prevenible y la tasa de recurrencia de TEV a los 5 años post-evento se sitúa entre el 20% y 30%. Entre los factores de riesgo para el desarrollo del TEV, destacar: la edad, inmovilización prolongada, antecedentes de ETV, consumo de ACO, embarazo, puerperio, presencia de neoplasia, antecedente de cirugía general u ortopédica, presencia de mutaciones de FVL y protrombina (PT). Thrombo in Code® se presenta como un algoritmo clínico-genético para clasificar a las personas por su riesgo de desarrollar un evento de TEV y/o abortos espontáneos de repetición (AER). Este informe evalúa la capacidad discriminativa y de reclasificación de esta tecnología de diagnóstico "in vitro". OBJETIVOS: Evaluar la precisión de la herramienta clínico genética Thrombo inCode® para la identificación y clasificación de personas de alto riesgo de TEV y/o AER, su capacidad para modificar las decisiones terapéuticas adoptadas en función de la clasificación individual de riesgo establecida por esta herramienta y valorar su eficiencia en el SNS. MATERIAL Y MÉTODOS: Revisión sistemática de la evidencia científica que evalúa Thrombo inCode®. Se consultó Pubmed, Embase, The Cochrane Library, y CRD Database, web de la Red Española de Tecnologías Sanitarias y Prestacio nes del Sistema Nacional de Salud (RedETS) y la base de datos de la Red Internacional de Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (INAHTA). Se realizó una búsqueda activa de estudios clínicos registrados sobre Thrombo inCode® en ClinicalTrials.gov, International Standard Randomised Controlled Trial Number registry, International Clinical Trials Registry Platform y EU Clinical Trials Register. Se ha estimado la capacidad discriminativa, de reclasificación y utilidad clínica de los nuevos modelos frente a los antiguos mediante el área bajo la curva (AUC), el índice de reclasificación neta (NRI) y la utilidad clínica incremental (∆UC), respectivamente. Para valorar la calidad metodológica de los estudios incluidos y el riesgo de sesgo. se empleó la herramienta PROBAST. Para la evaluación económica la herramienta de la lectura crítica (FLC 3.0) de OSTEBA. RESULTADOS: De un total de 318 referencias, se incluyó un total de 8 estudios, 7 de ellos sobre modelos predictivos diagnósticos de clasificación de riesgo de TEV o AER y una evaluación económica. 4 estudios evalúan los modelos predictivos diagnósticos de riesgo de TEV en pacientes con cáncer, 2 estudios en población general y 1 analiza el modelo predictivo de riesgo de AER en mujeres de edad fértil. No se identificaron estudios que evaluaran la modificación de las decisiones terapéuticas tras la aplicación de Thrombo inCode®, ni que se asociasen con la presencia de recurrencias de TEV y/o AER o con la identificación de eventos hemorrágicos. Valoración global del riesgo de sesgo de los modelos de predicción diagnóstica analizados es alto y el grado de incertidumbre sobre su aplicabilidad, en nuestro contexto, es bajo. Población con câncer: Se evaluaron los modelos "TiC-Onco risk score", "ONCOTHROMB score", "Thrombo inCode (TiC)" y "TiC-LYMPHO score". Todos muestran una mejor capacidad de discriminación (AUC) entre personas con riesgo alto o bajo de TEV, de manera estadísticamente significativa (p < 0,05), respecto al modelo antiguo de comparación ("Khorana score", "Khorana score+CDS" y "ThroLy score"). Sobre el NRI, en general, los modelos mejoran la clasificación de personas que desarrollan TEV en personas de alto riesgo, pero no sucede así con las personas que no desarrollan TEV, a partir de las cuales, se incrementan los falsos positivos (salvo en uno de los estudios). La ∆UC muestra un incremento neto de las clasificaciones de verdaderos positivos entre un 3,07% y un 7,58%. Población general: Evidencia aportada por dos estudios caso-control. Como nuevos modelos se trabaja con el kit Thrombo inCode y con alguna variante cuantitativa de alteraciones genéticas estudiada, frente a modelos antiguos con componentes exclusivamente clínicos o con la inclusión del estudio de hasta dos alteraciones genéticas. De las 10 comparaciones entre modelos antiguos y nuevos para la AUC, todas salvo una muestran diferencias estadísticamente significativas a favor de los nuevos modelos. Solo uno de los estudios muestra una mejora en la reclasificación de pacientes con el nuevo modelo, tanto en personas que desarrollaron el evento como en las que no desarrollaron el evento a estudio. El segundo estudio que, compara un modelo antiguo con dos variantes genéticas frente al kit Thrombo inCode con varias modificaciones cuantitativas de gen muestra peores resultados de reclasificación de pacientes. La ∆UC muestra para el estudio con mejores resultados de reclasificación de pacientes, un incremento neto de las clasificaciones de verdaderos positivos entre un 5,5% y un 7,1%. Mujeres en edad fértil y ERA: Un estudio con 184 casos y 180 controles compara el nuevo modelo de predicción diagnóstica "ThromboinCode score" modificado con 8 alteraciones genéticas frente a un modelo antiguo que contiene exclusivamente factores predictores genéticos (rs1799963 -factor II, rs6025 -FVL). La capacidad discriminativa de los nuevos modelos es superior y estadísticamente significativa respecto al modelo antiguo, pero como herramienta para reclasificar a las mujeres, ofrece una mejora en aquellas que tienen antecedentes de AER que se ve sobrepasada por el incremento de falsos positivos que va a identificar y que realmente no precisarían tratamiento profiláctico. Evaluación económica de ThromboinCode en población general: En población general, a partir de un modelo de árbol de decisión, realizado en población española y francesa, ThromboinCode es una opción costeefectiva dominante en las poblaciones estudiadas. CONCLUSIONES: Los modelos estándar de predicción diagnóstica para clasificar a las personas como de alto o bajo riesgo de tener un evento TEV o AER se basan en componentes predictores exclusivamente clínicos como, por ejemplo, "Khorana score" y "Throly score" para personas con cáncer o modelos clínicos similares o que incluyen el análisis de, al menos, dos polimorfismos de un solo nucleótido, en población general o en mujeres con AER. Los nuevos modelos presentan alto riesgo de sesgo, por falta de calibración, el método de selección de los factores predictores, o la incorporación de factores predictores asociados al evento a estudio. "ThromboinCode score" o sus variantes ofrecen una mejora estadísticamente significativa en la práctica clínica, como ayuda a la clasificación diagnóstica de las personas por su riesgo de tener un nuevo evento TEV o AER. Su implementación es efectiva y a menor coste que el modelo antiguo clínico genético con 2 polimorfismos de un solo nucleótido. Los nuevos modelos de predicción diagnóstica analizados mejoran la identificación de verdaderos positivos (personas de riesgo alto que sí se van a beneficiar de la instauración de un tratamiento profiláctico) a expensas de incrementar el número de personas que van a ser clasificadas como falsos positivos (personas de riesgo bajo, clasificadas erróneamente como de riesgo alto, susceptibles de recibir un tratamiento que en nada les va a beneficiar y solo las expone a un riesgo de padecer eventos adversos). Disponer de un nuevo modelo de predicción diagnóstica más eficaz, a un menor coste, pero a expensas de incrementar notablemente los falsos positivos, debe hacer que, en el proceso de toma de decisiones, el análisis del balance beneficio riesgo de la instauración de un tratamiento profiláctico adquiera aún más relevancia, teniendo en cuenta si trata de una persona con cáncer, con antecedentes de TEVnp o AER y, probablemente de manera individual, haciendo partícipe a la persona en un proceso de toma compartida de decisiones La incorporación de nuevos modelos de predicción diagnóstica no debe emplearse de manera rutinaria, sino en situaciones clínicas individuales en las que las características clínicas del paciente y sus antecedentes familiares hagan sospechar de un potencial beneficio tras la instauración de un tratamiento profiláctico. En un contexto de asistencia clínica personalizada, es de gran importancia que los sistemas sanitarios dispongan de los instrumentos necesarios para poder incorporar con agilidad modelos de predicción diagnóstica y poder excluirlos con la misma agilidad por su previsible y pronta obsolescencia.
INTRODUCTION: Venous thromboembolism disease, which encompasses venous thromboembolism, and chronic vein disease, is a serious and potentially deadly process whose main clinical symptoms are noted in pulmonary embolism and deep vein thrombosis. It is considered that venous thromboembolism is the main cause of preventable inpatient mortality with the rate of reoccurrence of venous thromboembolism standing at between 20% and 30% at 5 years post episode. Amongst the risk factors that can entail the development of venous thromboembolism, worthy of special mention are: age, prolonged immobilisation, family history of venous thromboembolism disease, consumption of oral contraceptives, pregnancy, post-partum period, presence of neoplasia, previous cases of general or orthopaedic surgery, presence of Factor V Leiden mutations and prothrombin. Thrombo inCode® lends itself as a clinical-genetic algorithm to classify persons in line with their risk of suffering a venous thromboembolism episode and / or recurrent spontaneous miscarriages. This report appraises the discriminatory and reclassification capacity this "in vitro" diagnostic technology offers. AIMS: To assess the accuracy of the clinical-genetic tool named Thrombo inCode® to identify and grade persons in the high-risk category of venous thromboembolism and/or recurrent spontaneous miscarriages, its ability to modify the healthcare decisions adopted depending on the individual risk grading established by this tool and thus appraising its effectiveness in the National Health System. MATERIAL AND METHODS: Systematic review of the scientific evidence on-hand for Thrombo inCode®'s assessment. Queries were made in Pubmed, Embase, The Cochrane Library, and the CRD Database, the web for the Spanish Network of Healthcare Technologies and Services of the National Health System (RedETS) as well as the database of the International Network of Healthcare Technologies Assessment Agencies (INAHTA). An active search was performed to appraise clinical studies registered on Thrombo inCode® in ClinicalTrials. gov, the International Standard Randomised Controlled Trial Number registry, International Clinical Trials Registry Platform and EU Clinical Trials Register. The discriminative capacity, reclassification and clinical utility of the models versus former models has been estimated through the area under the curve (AUC), the net reclassification index (NRI) and incremental clinical utility (∆UC), respectively. To evaluate the methodological capability of the studies included and the risk of bias, the tool PROBAST has been used. For the economic assessment of the tool, the critical reading (FLC 3.0) given in OSTEBA has been taken. FINDINGS: From a total of 318 references, a total of 8 studies were included, 7 of which dealt with predictive diagnosis models for the classification of risk of venous thromboembolism or recurrent spontaneous miscarriages and one economic assessment. 4 studies evaluate predictive diagnosis models for the risk of venous thromboembolism in patients suffering from cancer, 2 studies dealt with the population as a whole with a further one analysing the predictive model of risk of recurrent spontaneous miscarriages in women of child-bearing age. No studies were identified that assessed the modification of healthcare decisions following the application of Thrombo inCode®, not which were associated with the presence of the recurrent venous thromboembolism and / or recurrent spontaneous miscarriages or which identified haemorrhage episodes. The overall assessment of the risk of bias in the diagnostic prediction models analysed is high, while the level of uncertainty with regard to their applicability, in the case before us, is low. Population with câncer: The models named "TiC-Onco risk score", "ONCOTHROMB score", "Thrombo inCode (TiC)" and "TiC-LYMPHO score" were assessed. All of these display an enhanced capacity to discriminate (AUC) between persons with a high or low risk of suffering from venous thromboembolism, statistically significant (p < 0.05), with regard to the former comparison model ("Khorana score", "Khorana score+CDS" and "ThroLy score"). Insomuch as the NRI, in a general sense, the models improve the grading of persons who develop venous thromboembolism from the high-risk group, yet the same does not occur with those who do not develop venous thromboembolism, leading to an increase in the number of false positives from this group (except in one of the studies). The ∆UC unearths a net increase of reclassification of genuine positives between 3.07% and 7.58%. General population: The evidence provided by two case-control studies: As new models, the Thrombo inCode kit has been used with certain quantitative variations of the genetic alterations under study, compared to former models with exclusively clinical components or with the inclusion of the study containing up to two genetic alterations. Regarding the 10 comparisons between the former and new models for AUC, all except one show statistically significant differences that confirm the new models' superiority. Only one of the studies displays an improvement of patients' regrading using the new model, both for persons who experienced an episode as well as those who did not under study. The second study, which compares a former model with two genetic variants versus Thrombo inCode kit with several quantitative modifications provides less reliable results in patients' regrading. The ∆UC reveals better results in patients' regrading for the study, with a net increase in positive gradings of between 5.5% and 7.1%. Women of childbearing age and recurrent spontaneous miscarriages: A study into 184 cases and 180 controls compares the new predictive model "Thrombo inCode score" modified with 8 genetic alterations compared to the former model which contains exclusively genetic predictor factors (rs1799963 -factor II, rs6025 -FVL). The discriminative capacity of the new models is greater and statistically significant compared to the former, yet as a tool to regrade women, it offers an improvement for those who have a history of AER, while it is seen to be overshot due to the number of false positives that will be identified that would not require prophylactic treatment. Economic appraisal of Thrombo inCode in general population: CONCLUSIONS: The standard prediction models to grade persons as being in high or low-risk groups of suffering a venous thromboembolism or recurrent spontaneous miscarriages episode are grounded on exclusively clinical predictor components, such as, for example, "Khorana score" and "Throly score" for persons diagnosed with cancer or clinically similar models or those which include the analysis of, at least, two polymorphisms of a sole nucleotide, for the population as a whole or women with recurrent spontaneous miscarriages. The new models display a notable risk of bias, due to the lack of calibration, the selection method of the predictor factors or the incorporation of predictor factors associated to the event under study. "Thrombo inCode score" or its variants offer a statistically significant improvement in clinical scenarios, as a means of aiding diagnostic grading of persons in risk of suffering a further venous thromboembolism or recurrent spontaneous miscarriages events. Its implementation is effective and at a reduced cost that to that of the former clinical genetic model with 2 polymorphisms of a sole nucleotide. The new models for diagnostic prediction analysed improve the identification of genuine positives (persons in high-risk groups would benefit from the implantation of prophylactic treatment) at the expense of increasing the number of persons who would be graded as false positives (low-risk groups, those wrongly graded as being high-risk, liable to receive treatment types that will be of no benefit to them and put them at risk of suffering side effects). Introducing a more effective and reduced cost predictive model though with the downside of notably increasing the number of false positives, must mean that, as part of the decision making process, the analysis of the risk-benefit balance of prescribing a prophylactic treatment then acquires even greater relevance, taking into account if we are treating a patient with cancer, those with a history of unprovoked venous thromboembolism or recurrent spontaneous miscarriages and, probably on an individual scale, involving the person directly in the shared decision making process. The incorporation of new models for diagnostic prediction must not be used for routine procedures, moreover in individual clinical scenarios in which patient characteristics and family background lead us to suspect that there would be potential benefit from prescribing a prophylactic treatment. Against the backdrop of tailor-made healthcare, it is of the utmost importance that the health systems offer the instruments necessary to be able to incorporate in a streamlined manner diagnostic prediction models and likewise be able to exclude in an equally swift way any foreseeable or expeditious obsolescence.