RESUMEN
BACKGROUND: Imatinib is a tyrosine kinase inhibitor that has been established as a highly effective therapy for chronic myelogenous leukemia and gastrointestinal stromal tumors. A new generic, once-daily 400-mg tablet of imatinib has been developed by a pharmaceutical company in Argentina, where the regulatory standard for marketing authorization of an imatinib generic is in vitro dissolution testing. OBJECTIVE: The aim of this study was to assess the bioequivalence of a new generic film-coated test tablet formulation versus a film-coated reference tablet formulation of imatinib 400 mg. The local manufacturer seeks to validate the in vitro performance of this new formulation with a bioequivalence study. METHODS: A randomized, open-label, single-dose, fasting, 2-period, 2-sequence crossover design with a 2-week washout period was used in this study. The study population consisted of healthy male South American (Uruguayan) volunteers, who were assigned in a 1:1 ratio to a randomized sequence (test-reference or reference-test). In each period, the test or reference formulation was administered after an overnight fast. During the 72-hour follow-up period, participants were monitored for vital signs and symptoms. Blood samples were collected at 15 time points, including baseline, until 72 hours. Physical examination and laboratory tests (blood, urine) were repeated 1 week after study completion. A noncompartmental model was used to determine the pharmacokinetic parameters of imatinib. The 90% CIs of the test/reference ratios for AUC(0-infinity) and C(max) were determined; the test and reference formulations were considered bioequivalent if the 90% CIs were between 0.80 and 1.25. Adverse events were assessed by a nurse who administered a questionnaire while the healthy volunteers were admitted in the unit. RESULTS: The bioequivalence study was conducted in 30 Uruguayan male volunteers. Demographic characteristics (mean [SD]) included age, 27.8 (6.5) years; weight, 71.2 (9.8) kg; height, 1.71 (0.09) m; and body mass index, 24.3 (3.0) kg/m2. The mean (SD) of AUC(0-infinity) was 38,179 (15,504) ng/mL x h(-1) for the test formulation and 40,554 (17,027) ng/mL x h(-1) for the reference formulation. The mean of Cmax for the test formulation was 2472 (933) ng/mL, and the mean Tmax was 3.28 (0.93) hours. The mean of Cmax for the reference formulation was 2566 (963) ng/mL, and the mean T(max) was 3.63 (1.20) hours. The point estimates (90% CIs) for the test/reference ratios of the log-transformed AUC- and C(max) mean values were 0.95 (0.87-1.03) and 0.97 (0.89-1.05), respectively, which met the regulatory criteria for bioequivalence. Thirty-four mild to moderate adverse events were reported (13 with the test formulation and 21 with the reference formulation), and no serious or unexpected adverse events were observed during the study. The adverse events included 16 cases of headache, 13 cases of nausea, 4 cases of vomiting, and 1 episode of diarrhea. CONCLUSIONS: The results of this study suggest that the test formulation of imatinib met the regulatory criteria for bioequivalence to the reference formulation in these healthy fasting male volunteers. Both formulations were generally well tolerated and appeared to have a similar adverse-event profile.
Asunto(s)
Antineoplásicos/farmacocinética , Piperazinas/farmacocinética , Pirimidinas/farmacocinética , Adolescente , Adulto , Análisis de Varianza , Antineoplásicos/administración & dosificación , Antineoplásicos/efectos adversos , Argentina , Benzamidas , Índice de Masa Corporal , Química Farmacéutica , Cromatografía Líquida de Alta Presión , Estudios Cruzados , Humanos , Mesilato de Imatinib , Masculino , Persona de Mediana Edad , Modelos Estadísticos , Piperazinas/administración & dosificación , Piperazinas/efectos adversos , Pirimidinas/administración & dosificación , Pirimidinas/efectos adversos , Control de Calidad , Espectrofotometría Ultravioleta , Equivalencia Terapéutica , Uruguay , Adulto JovenRESUMEN
El estudio de los factores genéticos que determinan la respuesta a los medicamentos se denomina farmacogenética. En la década del 70 se describió el polimorfismo genético de la debrisoquina-hidroxilasa, un hallazgo de gran relevancia dado que muchos fármacos utilizados en terapéutica se oxidan por la misma vía metabólica. Esto explica gran parte de la variabilidad individual que se observa en las concentraciones plasmáticas de estos agentes terapéuticos lo cual determina tanto la falta de efecto como las reacciones adversas, tóxicas o ambas. El dextrometorfano es un derivado opiáceo sintético que se metaboliza por la misma vía que la debrisoquina siendo su uso más seguro, por lo cual se lo utilizó como sonda farmacogenética para explorar la vía metabólica oxidativa del citocromo P-450 2D6 mediante su metabolito O-demetilado, el dextrorfano. En el presente artículo se estudia la distribución fenotípica de la O-demetilación del dextrometorfano en la población uruguaya mediante el cociente metabólico (CM). Este se calcula dividiendo la concentración urinaria el dextrometorfano sobre la concentración urinaria del dextrofano (metabolito O-demetilado). Se caracterizaron fenotípicamente 302 voluntarios en condiciones casi basales y se encontró una variabilidad interindividual diez veces superior a la intraindividual. El examen del fenotipo muestra una distribución trimodal con 13,9 por ciento de metabolizadores rápidos, 78,8 por ciento de metabolizadores intermedios y 7,3 por ciento de metabolizadores lentos. El histograma de frecuencias del CM maestra algunas peculiaridades que se discuten en el texto(AU)
Asunto(s)
Humanos , Masculino , Femenino , Citocromo P-450 CYP2D6/metabolismo , Dextrometorfano/metabolismo , Polimorfismo Genético , UruguayRESUMEN
El estudio de los factores genéticos que determinan la respuesta a los medicamentos se denomina farmacogenética. En la década del 70 se describió el polimorfismo genético de la debrisoquina-hidroxilasa, un hallazgo de gran relevancia dado que muchos fármacos utilizados en terapéutica se oxidan por la misma vía metabólica. Esto explica gran parte de la variabilidad individual que se observa en las concentraciones plasmáticas de estos agentes terapéuticos lo cual determina tanto la falta de efecto como las reacciones adversas, tóxicas o ambas. El dextrometorfano es un derivado opiáceo sintético que se metaboliza por la misma vía que la debrisoquina siendo su uso más seguro, por lo cual se lo utilizó como sonda farmacogenética para explorar la vía metabólica oxidativa del citocromo P-450 2D6 mediante su metabolito O-demetilado, el dextrorfano. En el presente artículo se estudia la distribución fenotípica de la O-demetilación del dextrometorfano en la población uruguaya mediante el cociente metabólico (CM). Este se calcula dividiendo la concentración urinaria el dextrometorfano sobre la concentración urinaria del dextrofano (metabolito O-demetilado). Se caracterizaron fenotípicamente 302 voluntarios en condiciones casi basales y se encontró una variabilidad interindividual diez veces superior a la intraindividual. El examen del fenotipo muestra una distribución trimodal con 13,9 por ciento de metabolizadores rápidos, 78,8 por ciento de metabolizadores intermedios y 7,3 por ciento de metabolizadores lentos. El histograma de frecuencias del CM maestra algunas peculiaridades que se discuten en el texto
Asunto(s)
Humanos , Masculino , Femenino , Citocromo P-450 CYP2D6/metabolismo , Dextrometorfano/metabolismo , Polimorfismo Genético , UruguayRESUMEN
A través del presente trabajo buscamos puntos de apoyo a la suposición de que las variaciones de los niveles hormonales que se producen a lo largo de un ciclo menstrual influyen en la evolución de la enfermedad asmática. Se estudiaron 18 pacientes asmáticas, con una edad promedio de 21 ñ años, cuyo tratamiento no incluía corticoides por vía oral, no usaban anticonceptivos orales, y no cursaban embarazo o lactancia. Esta muestra se dividió en 2 grupos: A pacientes que relatan agravación de su sintomotología respiratoria en el premenstruo, B pacientes que no perciben variaciones de su sintomatología en relación al ciclo menstrual. En ambos grupos se llevó a cabo: a) estudio basal seriado de hormona foliculo estimulante (FSH), hormona luteinizante (LH), prolactina (Prol), progesterona (Prog) y estradiol (E), b) colpocitología hormonal seriada y c) evaluación diaria del grado de broncoconstricción, mediante pico flujo. Se incluyó con fines comparativos de niveles hormonales un grupo control de cinco mujeres sanas, con edad promedio de 26 ñ 6 años, que no usaban anticonceptivos orales y presentaban ciclos ovulatorios comprobados. Se encontró: 1) ausencia de diferencia significativa entre los valores del PF de ambos grupos de asmáticas a lo largo del CM. 2) Niveles de progesterona significativamente menores en el grupo de asmáticas con respecto al control, en la tercer semana del ciclo, también en esta semana se halló un descenso significativo del índice progesterona/estradiol en el grupo de asmáticas con respecto al control. Los niveles de estradiol se encontraron significativanente descendidos en las asmáticas durante la segunda semana del ciclo. Todas las alteraciones aparecen más acentuadas en el grupo A. Estos dos hallazgos sugieren que la agravación del asma experimentada por las pacientes del grupo A, podría deberse a las alteraciones hormonales descritas. El próximo paso en la búsqueda de soluciones para estas pacientes puede ser el encontrar un tratamiento destinado a corregir dichas alteraciones hormonales(AU)
Asunto(s)
Humanos , Femenino , Adolescente , Adulto , Estudio Comparativo , Ciclo Menstrual , Asma/complicaciones , Estado Asmático/etiología , Progesterona/análisis , Estradiol/análisis , Prolactina/análisis , Hormona Luteinizante/análisis , Hormona Folículo Estimulante/análisisRESUMEN
A través del presente trabajo buscamos puntos de apoyo a la suposición de que las variaciones de los niveles hormonales que se producen a lo largo de un ciclo menstrual influyen en la evolución de la enfermedad asmática. Se estudiaron 18 pacientes asmáticas, con una edad promedio de 21 ñ años, cuyo tratamiento no incluía corticoides por vía oral, no usaban anticonceptivos orales, y no cursaban embarazo o lactancia. Esta muestra se dividió en 2 grupos: A pacientes que relatan agravación de su sintomotología respiratoria en el premenstruo, B pacientes que no perciben variaciones de su sintomatología en relación al ciclo menstrual. En ambos grupos se llevó a cabo: a) estudio basal seriado de hormona foliculo estimulante (FSH), hormona luteinizante (LH), prolactina (Prol), progesterona (Prog) y estradiol (E), b) colpocitología hormonal seriada y c) evaluación diaria del grado de broncoconstricción, mediante pico flujo. Se incluyó con fines comparativos de niveles hormonales un grupo control de cinco mujeres sanas, con edad promedio de 26 ñ 6 años, que no usaban anticonceptivos orales y presentaban ciclos ovulatorios comprobados. Se encontró: 1) ausencia de diferencia significativa entre los valores del PF de ambos grupos de asmáticas a lo largo del CM. 2) Niveles de progesterona significativamente menores en el grupo de asmáticas con respecto al control, en la tercer semana del ciclo, también en esta semana se halló un descenso significativo del índice progesterona/estradiol en el grupo de asmáticas con respecto al control. Los niveles de estradiol se encontraron significativanente descendidos en las asmáticas durante la segunda semana del ciclo. Todas las alteraciones aparecen más acentuadas en el grupo A. Estos dos hallazgos sugieren que la agravación del asma experimentada por las pacientes del grupo A, podría deberse a las alteraciones hormonales descritas. El próximo paso en la búsqueda de soluciones para estas pacientes puede ser el encontrar un tratamiento destinado a corregir dichas alteraciones hormonales
Asunto(s)
Humanos , Femenino , Adolescente , Adulto , Asma/complicaciones , Estado Asmático/etiología , Ciclo Menstrual , Estradiol/análisis , Hormona Folículo Estimulante/análisis , Hormona Luteinizante/análisis , Progesterona/análisis , Prolactina/análisisRESUMEN
Es de interés para el farmacólogo clínico general el estudio de los factores genéticos que determinan la respuesta a los medicamentos. El polimorfismo genético de la debrisoquina/sparteína ha sido descrito en la década del 70 y ha tomado gran relevancia dado que un número significativo de fármacos utilizados en terapéutica clínica se oxidan por la misma vía metabólica que éstos. El dextrometorfan es un antitusígeno que cosegrega con la debrisoquina y su uso es más seguro. En el presente estudio se caracterizó la distribución de la O-demetilación del dextrometorfan en la población uruguaya (fenotipificación) mediante el cociente metabólico (CM). El objetivo del estudio fue conocer el comportamiento farmacogenético de nuestra población para esta vía metabólica. Se fenotipificaron 165 voluntarios en condiciones basales y se encontró un 6,3 por ciento de metabolizadores lentos. El histograma de frecuencia del CM muestra algunas peculiaridades que se discuten en el texto (AU)
Asunto(s)
Humanos , Masculino , Femenino , Adulto , Persona de Mediana Edad , Dextrometorfano/metabolismo , Polimorfismo Genético , Fenotipo , Uruguay , Dextrometorfano/orinaRESUMEN
Es de interés para el farmacólogo clínico general el estudio de los factores genéticos que determinan la respuesta a los medicamentos. El polimorfismo genético de la debrisoquina/sparteína ha sido descrito en la década del 70 y ha tomado gran relevancia dado que un número significativo de fármacos utilizados en terapéutica clínica se oxidan por la misma vía metabólica que éstos. El dextrometorfan es un antitusígeno que cosegrega con la debrisoquina y su uso es más seguro. En el presente estudio se caracterizó la distribución de la O-demetilación del dextrometorfan en la población uruguaya (fenotipificación) mediante el cociente metabólico (CM). El objetivo del estudio fue conocer el comportamiento farmacogenético de nuestra población para esta vía metabólica. Se fenotipificaron 165 voluntarios en condiciones basales y se encontró un 6,3 por ciento de metabolizadores lentos. El histograma de frecuencia del CM muestra algunas peculiaridades que se discuten en el texto
Asunto(s)
Humanos , Masculino , Femenino , Adulto , Persona de Mediana Edad , Dextrometorfano/metabolismo , Polimorfismo Genético , Dextrometorfano/orina , Fenotipo , UruguayRESUMEN
Se estudió en voluntarios sanos la biodisponibilidad de preparados de digoxina utilizados en Uruguay. El estudio se llevó a cabo en dos etapas. En una primera etapa se estudiaron digoxinas de dos procedencias, administrándose 0.5 mg en dosis única. En una segunda etapa se completó el estudio con los otros dos preparados disponibles, administrando 1 mg de digoxina en dosis única. En la primera etapa se encontró una amplia diferencia entre las dos formas farmacéuticas sólidas (A1 y Bl). El área bajo la curva fue de 2.28 y 0.26 ng.mf-' h. respectivamente. La comparación entre la forma sólida y líquida de una misma procedencia (A1 y A2) no mostró diferencias estadísticamente significativas. En la segunda etapa, las cuatro formas farmacéuticas sólidas estudiadas en sangre mostraron una gran variabilidad entre los comprimidos de una misma procedencia.. La recuperación urinaria acumulada luego de siete dias fue de 81 por ciento, 60 por ciento, 37 por ciento, 40 por ciento para los preparados A#, B3, C y D respectivamente. Se comprobó una correlación lineal positiva (r=0,99) entre la recuperación de digoxina en el primer día y la recuperación acumulada en siete. Las curvas de velocidad de disolución de la digoxina in vitro mostraron diferencias luego de una hora (101 por ciento, 75 por ciento, 99 por ciento, 33 por ciento),para los preparados A3, B2, C y D respectivamente. Se enfatiza la importancia de los estudios de recuperación de digoxina en orina para evaluar la biodisponibilidad de los preparados farmacéuticos del digitálico(AU)