RESUMEN

Neuroligin 3 (NLGN3) and neurexins (NRXNs) constitute a canonical transsynaptic cell-adhesion pair, which has been implicated in autism. In autism spectrum disorder (ASD) development of sociality can be impaired. However, the molecular mechanism underlying NLGN3-mediated social development is unclear. Here, we identify non-canonical interactions between NLGN3 and protein tyrosine phosphatase δ (PTPδ) splice variants, competing with NRXN binding. NLGN3-PTPδ complex structure revealed a splicing-dependent interaction mode and competition mechanism between PTPδ and NRXNs. Mice carrying a NLGN3 mutation that selectively impairs NLGN3-NRXN interaction show increased sociability, whereas mice where the NLGN3-PTPδ interaction is impaired exhibit impaired social behavior and enhanced motor learning, with imbalance in excitatory/inhibitory synaptic protein expressions, as reported in the Nlgn3 R451C autism model. At neuronal level, the autism-related Nlgn3 R451C mutation causes selective impairment in the non-canonical pathway. Our findings suggest that canonical and non-canonical NLGN3 pathways compete and regulate the development of sociality.

Asunto(s)

Trastorno del Espectro Autista/genética , Proteínas de Unión al Calcio/metabolismo , Moléculas de Adhesión Celular Neuronal/metabolismo , Proteínas de la Membrana/metabolismo , Proteínas del Tejido Nervioso/metabolismo , Moléculas de Adhesión de Célula Nerviosa/metabolismo , Neuronas/metabolismo , Proteínas Tirosina Fosfatasas Clase 2 Similares a Receptores/metabolismo , Secuencia de Aminoácidos , Animales , Trastorno del Espectro Autista/metabolismo , Escala de Evaluación de la Conducta , Proteínas de Unión al Calcio/química , Proteínas de Unión al Calcio/genética , Moléculas de Adhesión Celular Neuronal/química , Moléculas de Adhesión Celular Neuronal/genética , Modelos Animales de Enfermedad , Femenino , Células HEK293 , Humanos , Masculino , Proteínas de la Membrana/química , Proteínas de la Membrana/genética , Ratones , Ratones Noqueados , Ratones Transgénicos , Mutación , Proteínas del Tejido Nervioso/química , Proteínas del Tejido Nervioso/genética , Moléculas de Adhesión de Célula Nerviosa/química , Moléculas de Adhesión de Célula Nerviosa/genética , Dominios Proteicos , Empalme de Proteína , Proteínas Tirosina Fosfatasas Clase 2 Similares a Receptores/química , Proteínas Tirosina Fosfatasas Clase 2 Similares a Receptores/genética , Proteínas Recombinantes , Transducción de Señal/genética , Transducción de Señal/fisiología , Conducta Social , Sinapsis/genética