RESUMEN

A series of pyrimidine nitrile inhibitors of Cathepsin K with reduced glutathione reactivity has been identified and Molecular Core Matching (MoCoM) has been used to quantify the effect of an amino substituent at C5.

Asunto(s)

Catepsinas/antagonistas & inhibidores , Inhibidores de Cisteína Proteinasa/síntesis química , Nitrilos/síntesis química , Catepsina K , Catepsinas/química , Química Farmacéutica/métodos , Inhibidores de Cisteína Proteinasa/farmacología , Diseño de Fármacos , Humanos , Lisosomas/enzimología , Modelos Químicos , Estructura Molecular , Osteoartritis/tratamiento farmacológico , Osteoclastos , Osteoporosis/tratamiento farmacológico , Pirimidinas/química , Relación Estructura-Actividad , Tecnología Farmacéutica/métodos

RESUMEN

Optimisation of ADS100380, a sub-micromolar HDAC inhibitor identified using a virtual screening approach, led to a series of substituted 5-(1H-pyrazol-3-yl)-thiophene-2-hydroxamic acids (6a-i), that possessed significant HDAC inhibitory activity. Subsequent functionalisation of the pendent phenyl group of compounds 6f and 6g provided analogues 6j-w with further enhanced enzyme and anti-proliferative activity. Compound 6j demonstrated efficacy in a mouse xenograft experiment.

Asunto(s)

Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Inhibidores de Histona Desacetilasas , Ácidos Hidroxámicos/síntesis química , Ácidos Hidroxámicos/farmacología , Pirazoles/síntesis química , Pirazoles/farmacología , Animales , Antineoplásicos/síntesis química , Antineoplásicos/farmacología , Disponibilidad Biológica , Línea Celular Tumoral , Proliferación Celular/efectos de los fármacos , Simulación por Computador , Evaluación Preclínica de Medicamentos , Inhibidores Enzimáticos/farmacocinética , Humanos , Indicadores y Reactivos , Ratones , Trasplante de Neoplasias , Neoplasias Experimentales/tratamiento farmacológico , Ratas , Relación Estructura-Actividad , Trasplante Heterólogo