RESUMEN
Rett syndrome (RS) is a neurodevelopmental disorder caused by mutations in MECP2 gene. Exons 2, 3, and 4, in addition to intronic and 3'UTR adjacent regions, were sequenced in 80 patients with RS. Twenty-nine sequence variations were detected in 49 patients, 34 (69.4%) patients with the classic form of RS, and 15 (30.6%) patients with atypical forms of RS. Thirteen of the 29 detected mutations represent novel sequence variations. Missense mutation T158M was the most commonly observed mutation, detected in nine patients (11.2%). Six hotspot pathogenic mutations (R133C, T158M, R168X, R255X, R270X, and R294X) were responsible for the phenotype in 26/80 patients (32.5%).
Asunto(s)
Proteína 2 de Unión a Metil-CpG/genética , Síndrome de Rett/genética , Electroforesis de las Proteínas Sanguíneas , Brasil , Niño , Femenino , Mutación del Sistema de Lectura/genética , Variación Genética , Genotipo , Humanos , Masculino , Mutación/genética , Mutación Missense/genética , FenotipoRESUMEN
A síndrome de Rett (SR) é uma doença neurológica com herança dominante ligada ao X, com incidência estimada de 1:10.00015.000 nascidas vivas. Clinicamente caracterizada pelo progressivo comprometimento neuromotor após um período de desenvolvimento aparentemente normal, a SR está associada a mutações no gene MECP2, mapeado em Xq28. Neste estudo foi realizada a análise mutacional do gene MECP2 em 80 pacientes do sexo feminino clinicamente diagnosticadas como portadoras de SR, ou com forte suspeita clínica para tal doença. A partir de amostras de ADN genômico foram amplificados pela técnica de PCR os éxons 2, 3 e 4 do gene, incluindo as regiões intrônicas flanqueadoras. A detecção de mutações foi realizada através de seqüenciamento direto. No caso das pacientes positivas, foi realizada a análise do ADN materno para identificação de possíveis casos familiares. Para validação dos resultados, foram analisadas 100 amostras de ADN controle do sexo feminino. Os resultados obtidos foram comparados aos dados depositados em bancos de dados disponíveis na Internet. Foram detectadas 29 variações em 49 (61,25%) das 80 pacientes analisadas. Das 49 pacientes positivas, 34 (69,39%) são afetadas pela forma clássica da SR e 15 (30,61%) são afetadas por formas atípicas. As variações detectadas foram caracterizadas como 17 mutações patogênicas (5 missense, 4 nonsense, 7 frameshift e 1 deleção in-frame), 4 mutações silenciosas, 6 variações intrônicas, 1 polimorfismo não-sinônimo e 1 variação na região 3 UTR. Das variações detectadas, 18 são previamente descritas e incluem 11 mutações patogênicas e sete polimorfismos. Outras 11 variações detectadas não constam nos bancos de dados consultados e incluem seis mutações patogênicas, uma mutação silenciosa, três variações intrônicas e uma variação na região 3 UTR. As mutações patogênicas mais freqüentes detectadas na amostra estudada foram p.R133C, p.T158M, p.R168X, p.R255X, p.R270X e p.R294X, descritas como hot spots em outras populações. A detecção de variações não descritas no MECP2 sugere que as pacientes com síndrome de Rett na população brasileira podem apresentar diferenças significativas quanto ao espectro mutacional, uma vez que nenhuma das mutações patogênicas não descritas foi verificada em amostras controles analisadas. A não detecção de mutações patogênicas no ADN materno comprovou a baixa freqüência de casos familiares na SR. Embora seja considerada uma das principais causas de retardo mental no sexo feminino, os estudos sobre a SR no Brasil ainda são restritos. Por este motivo, o cruzamento de dados moleculares, clínicos e epidemiológicos é de fundamental importância para analisar o perfil das pacientes brasileiras de SR. Isto permite traçar estratégias de tratamento e reabilitação mais adequadas para a melhoria na qualidade de vida destas pacientes.