RESUMEN

Truncation of Notch1 has been shown to cause a subtype of acute leukemia, and activation of Notch4 has been associated with mammary and salivary gland carcinomas of mice. Here we identify a new mechanism for disrupting Notch signaling in human tumorigenesis, characterized by altered function of a new ortholog of the Drosophila melanogaster Notch co-activator molecule Mastermind. We cloned the t(11;19) translocation that underlies the most common type of human malignant salivary gland tumor. This rearrangement fuses exon 1 from a novel gene of unknown function at 19p13, termed mucoepidermoid carcinoma translocated 1 (MECT1), with exons 2-5 of a novel member of the Mastermind-like gene family (MAML2) at 11q21 (ref. 3). Similar to D. melanogaster Mastermind and MAML1 (refs. 4,5), full-length MAML2 functioned as a CSL (CBF-1, suppressor of hairless and Lag-1)-dependent transcriptional co-activator for ligand-stimulated Notch. In contrast, MECT1-MAML2 activated transcription of the Notch target gene HES1 independently of both Notch ligand and CSL binding sites. MECT1-MAML2 induced foci formation in RK3E epithelial cells, confirming a biological effect for the fusion product. These data suggest a new mechanism to disrupt the function of a Notch co-activator in a common type of malignant salivary gland tumor.

Asunto(s)

Fusión Artificial Génica , Carcinoma Mucoepidermoide/genética , Cromosomas Humanos Par 11/genética , Cromosomas Humanos Par 19/genética , Proteínas de la Membrana/metabolismo , Proteínas Nucleares/genética , Proteínas Nucleares/metabolismo , Translocación Genética , Animales , Factores de Transcripción con Motivo Hélice-Asa-Hélice Básico , Carcinoma Mucoepidermoide/metabolismo , Proteínas Portadoras/genética , Proteínas Portadoras/metabolismo , Proteínas de Unión al ADN/genética , Proteínas de Unión al ADN/metabolismo , Proteínas de Drosophila/genética , Proteínas de Drosophila/metabolismo , Drosophila melanogaster , Regulación de la Expresión Génica , Reordenamiento Génico , Proteínas de Homeodominio/genética , Proteínas de Homeodominio/metabolismo , Humanos , Hibridación Fluorescente in Situ , Péptidos y Proteínas de Señalización Intercelular , Proteína Jagged-2 , Cariotipificación , Ligandos , Luciferasas/metabolismo , Proteínas de la Membrana/genética , Datos de Secuencia Molecular , Mutación , Neoplasias Glandulares y Epiteliales/genética , Neoplasias Glandulares y Epiteliales/metabolismo , Regiones Promotoras Genéticas , Receptores Notch , Proteínas Represoras/genética , Proteínas Represoras/metabolismo , Ribonucleasa Pancreática/metabolismo , Neoplasias de las Glándulas Salivales/genética , Neoplasias de las Glándulas Salivales/metabolismo , Transducción de Señal , Transactivadores , Factor de Transcripción HES-1 , Factores de Transcripción , Transcripción Genética , Activación Transcripcional , Transfección , Células Tumorales Cultivadas