RESUMEN

The sulfamic acid phosphotyrosine mimetic was coupled with a previously known malonate template to obtain highly selective and potent inhibitors of HPTPbeta. Potentially hydrolyzable malonate ester functionalities were replaced with 1,2,4-oxadiazoles without a significant effect on HPTPbeta potency.

Asunto(s)

Química Farmacéutica/métodos , Proteínas del Tejido Nervioso/antagonistas & inhibidores , Proteínas Tirosina Fosfatasas/antagonistas & inhibidores , Cristalografía por Rayos X , Diseño de Fármacos , Enlace de Hidrógeno , Hidrólisis , Modelos Químicos , Modelos Moleculares , Estructura Molecular , Proteínas Tirosina Fosfatasas Clase 5 Similares a Receptores , Relación Estructura-Actividad

RESUMEN

High-throughput screening of the P&GP corporate repository against several protein tyrosine phosphatases identified the sulfamic acid moiety as potential phosphotyrosine mimetic. Incorporation of the sulfamic acid onto a 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline scaffold provided a promising starting point for PTP1B inhibitor design.

Asunto(s)

Inhibidores Enzimáticos/farmacología , Proteínas Tirosina Fosfatasas/antagonistas & inhibidores , Ácidos Sulfónicos/farmacología , Tetrahidroisoquinolinas/química , Sitios de Unión , Unión Competitiva , Cristalografía por Rayos X , Inhibidores Enzimáticos/síntesis química , Inhibidores Enzimáticos/química , Humanos , Ligandos , Modelos Moleculares , Imitación Molecular , Fosfotirosina/metabolismo , Unión Proteica , Proteína Tirosina Fosfatasa no Receptora Tipo 1 , Proteínas Tirosina Fosfatasas/química , Proteínas Tirosina Fosfatasas/metabolismo , Relación Estructura-Actividad , Ácidos Sulfónicos/síntesis química , Ácidos Sulfónicos/química , Dominios Homologos src