RESUMEN

Seven-in-absentia homologue 1 (Siah1) is an E3 ubiquitin ligase that regulates the ubiquitination and proteasome-dependent degradation of a number of proteins. Here we report that Siah1 modulates multidrug resistance 1 (MDR1)/P-glycoprotein-mediated drug resistance in the cancer cell lines examined. Siah1, but not its ligase-dead mutant, down-regulates MDR1/P-glycoprotein and sensitizes the multidrug-resistant cells to chemotherapeutic agents. Mechanistically, Siah1 does not promote P-glycoprotein degradation but decreases its expression transcriptionally by promoting c-Jun transcription factor binding to the activator protein 1 (AP1) site in the MDR1 promoter. Moreover, Siah1 triggers c-Jun NH2-terminal kinase (JNK) activation, leading to enhanced phosphorylation of c-Jun, and the JNK/c-Jun signalling axis is critical for Siah1 to down-regulate MDR1/P-glycoprotein expression. These findings demonstrate a previously unidentified role for Siah1 in regulating MDR1/P-glycoprotein expression through the JNK/c-Jun pathway.

Asunto(s)

Resistencia a Múltiples Medicamentos , Resistencia a Antineoplásicos , Proteínas Nucleares/fisiología , Ubiquitina-Proteína Ligasas/fisiología , Subfamilia B de Transportador de Casetes de Unión a ATP , Miembro 1 de la Subfamilia B de Casetes de Unión a ATP/genética , Miembro 1 de la Subfamilia B de Casetes de Unión a ATP/metabolismo , Miembro 1 de la Subfamilia B de Casetes de Unión a ATP/fisiología , Regulación hacia Abajo , Resistencia a Múltiples Medicamentos/genética , Resistencia a Antineoplásicos/genética , Femenino , Regulación Neoplásica de la Expresión Génica , Humanos , Proteínas de Neoplasias/fisiología , Neoplasias/genética , Neoplasias/metabolismo , Regiones Promotoras Genéticas , Proteínas Proto-Oncogénicas c-jun/metabolismo , Reacción en Cadena de la Polimerasa de Transcriptasa Inversa/métodos , Transducción de Señal , Factor de Transcripción AP-1/metabolismo , Células Tumorales Cultivadas