1.
Bioorg Med Chem Lett
; 22(13): 4377-85, 2012 Jul 01.
Artículo
en Inglés
| MEDLINE
| ID: mdl-22632936
RESUMEN
Efforts to optimize biological activity, novelty, selectivity and oral bioavailability of Mps1 inhibitors, from a purine based lead MPI-0479605, are described in this Letter. Mps1 biochemical activity and cytotoxicity in HCT-116 cell line were improved. On-target activity confirmation via mechanism based G2/M escape assay was demonstrated. Physico-chemical and ADME properties were optimized to improve oral bioavailability in mouse.
Asunto(s)
Adenina/análogos & derivados , Morfolinas/química , Inhibidores de Proteínas Quinasas/química , Proteínas Serina-Treonina Quinasas/antagonistas & inhibidores , Purinas/química , Adenina/química , Adenina/farmacocinética , Adenina/toxicidad , Administración Oral , Animales , Apoptosis/efectos de los fármacos , Sitios de Unión , Cristalografía por Rayos X , Puntos de Control de la Fase G2 del Ciclo Celular/efectos de los fármacos , Células HCT116 , Humanos , Puntos de Control de la Fase M del Ciclo Celular/efectos de los fármacos , Ratones , Conformación Molecular , Morfolinas/farmacocinética , Morfolinas/toxicidad , Inhibidores de Proteínas Quinasas/farmacocinética , Inhibidores de Proteínas Quinasas/toxicidad , Proteínas Serina-Treonina Quinasas/metabolismo , Relación Estructura-Actividad
2.
Bioorg Med Chem Lett
; 18(24): 6377-80, 2008 Dec 15.
Artículo
en Inglés
| MEDLINE
| ID: mdl-18996008
RESUMEN
Efforts towards developing orally bioavailable HIV-1 maturation inhibitors starting from betulinic acid 1 are described. SAR resulted in improved potency, physicochemical properties, and enhanced oral absorption in rats.