RESUMEN
Optimal management of patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL) has been the motive behind a large number of studies in recent years, and previous response, its duration, and development of clonal evolution appear to be the best indicators for the choice of a new regimen. Although alemtuzumab in relapsed/refractory CLL may be beneficial, the optimal dosage and risk of infection related to its use remain thus far deeply controversial issues. In this pilot phase II study we investigated the feasibility of, toxicity of, and response to alemtuzumab at a reduced dose (30 mg s.c. for 2 weeks and then once a week at extended intervals: every 2, 4, 6 weeks up to 1 year). The overall response rate was 95%, with 51% complete response. The complete response range was 55% in fludarabine-relapsed patients and 28% in patients with fludarabine-refractory disease, without significant difference between the two groups. The regimen was well tolerated with mild toxicity and few cytomegalovirus (CMV) infections. With a median follow-up of 27 months, the overall survival (46% at 3 years) appears to be similar to that with other regimens although with fewer adverse events. In conclusion, treatment with alemtuzumab at a reduced dose seems to be safe and increases the event-free survival of patients with relapsed/refractory CLL, compared with the standard dose. A randomized study comparing both regimens including a larger number of patients is warranted.
Asunto(s)
Anticuerpos Monoclonales Humanizados/administración & dosificación , Anticuerpos Antineoplásicos/administración & dosificación , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/tratamiento farmacológico , Terapia Recuperativa/métodos , Adulto , Anciano , Anciano de 80 o más Años , Alemtuzumab , Anticuerpos Monoclonales Humanizados/uso terapéutico , Anticuerpos Monoclonales Humanizados/toxicidad , Anticuerpos Antineoplásicos/uso terapéutico , Anticuerpos Antineoplásicos/toxicidad , Antineoplásicos , Infecciones por Citomegalovirus/inducido químicamente , Esquema de Medicación , Efectos Colaterales y Reacciones Adversas Relacionados con Medicamentos , Femenino , Humanos , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/complicaciones , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/mortalidad , Masculino , Persona de Mediana Edad , Proyectos Piloto , Análisis de Supervivencia , Vidarabina/análogos & derivados , Vidarabina/uso terapéuticoRESUMEN
BACKGROUND: The rationale of the present study is based on the property of technetium-SESTAMIBI to enter malignant and other highly metabolic cells, and then to be pumped out of them by the multidrug-resistant (MDR) system, strongly depending on the expression of the MDR-1 gene encoded P-glycoprotein (Pgp-170). METHODS AND RESULTS: Forty-one patients with malignant lymphoma were studied before chemotherapy. Images were taken 30 min (early) and 180 min (late) after intravenous injection of (99m)Tc-MIBI, and then visually interpreted. They were correlated with clinical response defined as chemosensitive (ChS) when a >6 month remission was attained, and chemoresistant (ChR) to any other response. Of 41 patients, 27 had an early positive uptake, 18 (67%) were ChS, and 9 (33%) ChR. Of these 27 patients, 19 also had late positive scans; 15 (79%) were ChS, and only 4 were ChR (p = 0.037). Conversely, 10 of 14 remaining patients with negative early scans were ChR. Eight patients had an early positive study; however, the late retention of (99m)Tc-MIBI was negative and the relationship to chemotherapy response was not conclusive. A breakdown of data was made according to histology. Patients with low grade lymphoma had the strongest correlation between (99m)Tc-MIBI uptake and chemosensitivity. Patients with high grade lymphoma had only a trend, and patients with Hodgkin's disease had an indefinable correlation. CONCLUSIONS: This study takes advantage of the relationship between the ability to uptake and retain (99m)Tc-MIBI, a Pgp-170 substrate, by lymphomatous tumors. This attribute, combined with other clinical data, could help to select tailored treatments for patients that are likely to be chemoresistant before treatment.
Asunto(s)
Linfoma/tratamiento farmacológico , Linfoma/metabolismo , Radiofármacos/farmacocinética , Tecnecio Tc 99m Sestamibi/farmacocinética , Adulto , Anciano , Anciano de 80 o más Años , Femenino , Isótopos de Galio , Humanos , Masculino , Persona de Mediana Edad , Sensibilidad y Especificidad , Tomografía Computarizada de Emisión de Fotón Único , Resultado del TratamientoRESUMEN
Oligonucleotides (ODNs) of the PyNTTTTGT class directly stimulate B lymphocytes and plasmacytoid dendritic cells of the immune system of primates. Here we investigated the ability of the PyNTTTTGT ODN prototype IMT504 to regulate the expression of surface molecules and apoptosis in human B-chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells. The surface molecules CD25, CD40, CD80 and CD86 were up-regulated upon incubation of the B-CLL cells with IMT504. Co-stimulation with IL-2 resulted in further up-regulation. IMT504-activated B-CLL cells were also good stimulators of T cells in allogeneic mixed lymphocyte reactions and co-stimulation with IL-2 improved this stimulation capacity. Apoptosis of the B-CLL cells in vitro was also stimulated by incubation with IMT504. In this case, co-stimulation with IL-2 was not significant. Furthermore, B-CLL cells of all the patients studied developed an immunogenic phenotype and entered stimulated apoptosis upon in vitro incubation with IMT504 independently of the mutational status of their IgV(H) genes, becoming a good marker for tumor progression.
Asunto(s)
Antígenos CD/inmunología , Apoptosis , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/inmunología , Oligodesoxirribonucleótidos/farmacología , Anciano , Femenino , Humanos , Inmunofenotipificación , Interleucina-2/farmacología , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/patología , Masculino , Persona de Mediana Edad , Mutación , Fenotipo , Reacción en Cadena de la PolimerasaRESUMEN
Los oligonucleótidos (ODNs) de tipo PyNTTTTGT estimulan directamente las células B y las células dendríticas plasmacitoides del sistema inmune de primates. En este trabajo, investigamos la habilidad del IMT504, prototipo de los ODN tipo PyNTTTTGT, para regular la expresión demoléculas de superficie y la apoptosis en células B de leucemia linfocítica crónica (LLC). La expresión de lasmoléculas de superficie CD25, CD40, CD80 y CD86 fue aumentada al incubar las células B-LLC con IMT504. La co-estimulación con IL-2 provocó un aumento mayor. Las células B-LLC activadas fueron buenas estimuladorasde las células T en cultivo mixto de linfocitos alogeneicos y la co-estimulación con IL-2 mejoró esta capacidad. La apoptosis de las células B-LLC también fue estimulada por incubación con IMT504. En este caso, la coestimulación con IL-2 no fue significativa. Más aún, las células B-LLC de todos los pacientes estudiados,desarrollaron un fenotipo inmunogénico y entraron en apoptosis luego de la incubación in vitro con IMT504,independientemente del estado mutacional de sus genes IgVH , un indicador del pronóstico de la patología.
Asunto(s)
Humanos , Masculino , Femenino , Persona de Mediana Edad , Apoptosis , Antígenos CD/inmunología , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/inmunología , Oligonucleótidos/farmacología , Inmunofenotipificación , /farmacología , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/patología , Mutación , Fenotipo , Reacción en Cadena de la PolimerasaRESUMEN
Los oligonucleótidos (ODNs) de tipo PyNTTTTGT estimulan directamente las células B y las células dendríticas plasmacitoides del sistema inmune de primates. En este trabajo, investigamos la habilidad del IMT504, prototipo de los ODN tipo PyNTTTTGT, para regular la expresión demoléculas de superficie y la apoptosis en células B de leucemia linfocítica crónica (LLC). La expresión de lasmoléculas de superficie CD25, CD40, CD80 y CD86 fue aumentada al incubar las células B-LLC con IMT504. La co-estimulación con IL-2 provocó un aumento mayor. Las células B-LLC activadas fueron buenas estimuladorasde las células T en cultivo mixto de linfocitos alogeneicos y la co-estimulación con IL-2 mejoró esta capacidad. La apoptosis de las células B-LLC también fue estimulada por incubación con IMT504. En este caso, la coestimulación con IL-2 no fue significativa. Más aún, las células B-LLC de todos los pacientes estudiados,desarrollaron un fenotipo inmunogénico y entraron en apoptosis luego de la incubación in vitro con IMT504,independientemente del estado mutacional de sus genes IgVH , un indicador del pronóstico de la patología. (AU)
Asunto(s)
Humanos , Masculino , Femenino , Persona de Mediana Edad , Anciano , Oligonucleótidos/farmacología , Apoptosis , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/inmunología , Antígenos CD/inmunología , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/patología , Fenotipo , Interleucina-2/farmacología , Reacción en Cadena de la Polimerasa , Mutación , InmunofenotipificaciónRESUMEN
Los oligonucleótidos (ODNs) de tipo PyNTTTTGT estimulan directamente las células B y las células dendríticas plasmacitoides del sistema inmune de primates. En este trabajo, investigamos la habilidad del IMT504, prototipo de los ODN tipo PyNTTTTGT, para regular la expresión demoléculas de superficie y la apoptosis en células B de leucemia linfocítica crónica (LLC). La expresión de lasmoléculas de superficie CD25, CD40, CD80 y CD86 fue aumentada al incubar las células B-LLC con IMT504. La co-estimulación con IL-2 provocó un aumento mayor. Las células B-LLC activadas fueron buenas estimuladorasde las células T en cultivo mixto de linfocitos alogeneicos y la co-estimulación con IL-2 mejoró esta capacidad. La apoptosis de las células B-LLC también fue estimulada por incubación con IMT504. En este caso, la coestimulación con IL-2 no fue significativa. Más aún, las células B-LLC de todos los pacientes estudiados,desarrollaron un fenotipo inmunogénico y entraron en apoptosis luego de la incubación in vitro con IMT504,independientemente del estado mutacional de sus genes IgVH , un indicador del pronóstico de la patología. (AU)
Asunto(s)
Humanos , Masculino , Femenino , Persona de Mediana Edad , Anciano , Oligonucleótidos/farmacología , Apoptosis , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/inmunología , Antígenos CD/inmunología , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/patología , Fenotipo , Interleucina-2/farmacología , Reacción en Cadena de la Polimerasa , Mutación , InmunofenotipificaciónRESUMEN
We describe the cytogenetic, fluorescence in situ hybridization (FISH), and molecular findings in a patient who developed a typical chronic lymphocytic leukemia (CLL) 20 months after the diagnosis of a Philadelphia (Ph)-positive chronic myeloid leukemia. Unstimulated bone marrow culture showed a 46,XX,t(9;22)(q34;q11) karyotype, and interphase FISH detected the presence of a BCR/ABL fusion signal in 13% of cells. On stimulated bone marrow culture, a normal karyotype and a 13q14 deletion by interphase FISH with D13S319 probe in 14% of the cells were found. Molecular studies detected the chimeric BCR/ABL messengers by nested reverse-transcriptase polymerase chain reaction. The B-cellular clone was documented by the presence of a clonal heavy chain immunoglobulin rearrangement. The coexistence of these two hematologic malignancies leads to questions about their cell(s) of origin. We provide evidence that CLL arose in a Ph-negative clone. The implications of these findings are discussed.
Asunto(s)
Proteínas de Fusión bcr-abl/genética , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/genética , Leucemia Mielógena Crónica BCR-ABL Positiva/genética , Neoplasias Primarias Secundarias/genética , Translocación Genética/genética , Anciano , Anciano de 80 o más Años , Linfocitos B/patología , Linaje de la Célula , Aberraciones Cromosómicas , Cromosomas Humanos Par 22/genética , Cromosomas Humanos Par 9/genética , Femenino , Reordenamiento Génico , Humanos , Cadenas Pesadas de Inmunoglobulina , Hibridación Fluorescente in Situ , Cariotipificación , Leucemia Linfocítica Crónica de Células B/patología , Leucemia Mielógena Crónica BCR-ABL Positiva/patología , Neoplasias Primarias Secundarias/patología , Cromosoma Filadelfia , Células Tumorales CultivadasRESUMEN
El objetivo de este estudio fue intentar establecer una correlación entre los resultados centelleográficos con 99Tc-MIBI y la respuesta clínica al tratamiento quimioterapéutico en linfomas no-Hodgkin (LNH) y en enfermedad de Hodgkin (EH), para determinar su valor predictivo sobre la respuesta terapéutica. Desde abril de 1998 hasta mayo de 2001, se estudiaron un total de 41 pacientes, con una edad promedio de 44 años y rango de 19 a 83 años. Once pacientes tenían el diagnóstico de LNH de bajo grado (BG), 18 pacientes de LNH de algo grado (AG) y 12 pacientes EH. Los estudios fueron en cada caso, un centrelleograma con Ga, que mostró la presencia del linfoma en diferentes sitios y una prueba centelleográfica con 99mTc-MIBI, realizándose las captaciones en 2 tiempos: a) Precoz (30 minutos post-dosis) y b) Tardío (3 horas post-dosis). De los 41 pts estudiados, 27 pts tuvieron un estudio 99mTc-MIBI precoz positivo; de ellos, 18 pts fueron quimiosensibles (QS) y 9 pts quimioresistentes (QR). 14 pts tuvieron un estudio 99mTc-MIBI precoz negativo; de ellos, 4 pts fueron QS y 10 pts QR. 19 pts tuvieron un estudio 99mTc-MIBI tardío positivo y de ellos 14 pts fueron QS y 5 pts QR. 22 pts tuvieron un estudio 99mTc-99-MIBI tardío negativo; de ellos, 8 pts fueron QS y 14 pts QR. Existió diferencia estadísticamente significativa en el grupo con captación de 99mTC-MIBI precoz positivo y tardío positivo, indicando que los pts con este patrón de captación del radiotrazador poseían mayor QS que el resto de los grupos. Los pts con 99mTc-99-MIBI precoz y tardío, ambos positivos o ambos negativos, tuvieron relación estadística con la capacidad de predecir QS y QR, respectivamente. En LNH de BG sse constató una marcada diferencia en la QS, entre los pts que captaban y retenían el radiotrazador respecto de aquellos que no lo captaban ni lo retenían. En pacientes con LNH de AG se observó una tendencia favorable en la QS, al comparar los pts que captaban y retenían el radiotrazador respecto de aquellos que no lo captaban ni lo retenían. En los pacientes con EH no se demostró que la captación o retención del 99mTc-MIBI predijese la respuesta a la quimioterapia. En 3 de 27 pacientes la positividad al 99mTC-MIBI fue demostrada con SPECT luego de estudios planares negativos. Por ello, las imágenes obtenidas utilizando el SPECT, nos han permitido una mejor definición de las lesiones tumorales, además de incrementar la sensibilidad en su detección... (TRUNCADO) (AU)
Asunto(s)
Humanos , Masculino , Femenino , Adulto , Persona de Mediana Edad , Anciano , Tecnecio Tc 99m Sestamibi/administración & dosificación , Cintigrafía/métodos , Cintigrafía , Linfoma no Hodgkin/tratamiento farmacológico , Enfermedad de Hodgkin/tratamiento farmacológico , Resistencia a Medicamentos , Hipersensibilidad a las Drogas , Tomografía Computarizada de Emisión de Fotón Único , MitocondriasRESUMEN
El objetivo de este estudio fue intentar establecer una correlación entre los resultados centelleográficos con 99Tc-MIBI y la respuesta clínica al tratamiento quimioterapéutico en linfomas no-Hodgkin (LNH) y en enfermedad de Hodgkin (EH), para determinar su valor predictivo sobre la respuesta terapéutica. Desde abril de 1998 hasta mayo de 2001, se estudiaron un total de 41 pacientes, con una edad promedio de 44 años y rango de 19 a 83 años. Once pacientes tenían el diagnóstico de LNH de bajo grado (BG), 18 pacientes de LNH de algo grado (AG) y 12 pacientes EH. Los estudios fueron en cada caso, un centrelleograma con Ga, que mostró la presencia del linfoma en diferentes sitios y una prueba centelleográfica con 99mTc-MIBI, realizándose las captaciones en 2 tiempos: a) Precoz (30 minutos post-dosis) y b) Tardío (3 horas post-dosis). De los 41 pts estudiados, 27 pts tuvieron un estudio 99mTc-MIBI precoz positivo; de ellos, 18 pts fueron quimiosensibles (QS) y 9 pts quimioresistentes (QR). 14 pts tuvieron un estudio 99mTc-MIBI precoz negativo; de ellos, 4 pts fueron QS y 10 pts QR. 19 pts tuvieron un estudio 99mTc-MIBI tardío positivo y de ellos 14 pts fueron QS y 5 pts QR. 22 pts tuvieron un estudio 99mTc-99-MIBI tardío negativo; de ellos, 8 pts fueron QS y 14 pts QR. Existió diferencia estadísticamente significativa en el grupo con captación de 99mTC-MIBI precoz positivo y tardío positivo, indicando que los pts con este patrón de captación del radiotrazador poseían mayor QS que el resto de los grupos. Los pts con 99mTc-99-MIBI precoz y tardío, ambos positivos o ambos negativos, tuvieron relación estadística con la capacidad de predecir QS y QR, respectivamente. En LNH de BG sse constató una marcada diferencia en la QS, entre los pts que captaban y retenían el radiotrazador respecto de aquellos que no lo captaban ni lo retenían. En pacientes con LNH de AG se observó una tendencia favorable en la QS, al comparar los pts que captaban y retenían el radiotrazador respecto de aquellos que no lo captaban ni lo retenían. En los pacientes con EH no se demostró que la captación o retención del 99mTc-MIBI predijese la respuesta a la quimioterapia. En 3 de 27 pacientes la positividad al 99mTC-MIBI fue demostrada con SPECT luego de estudios planares negativos. Por ello, las imágenes obtenidas utilizando el SPECT, nos han permitido una mejor definición de las lesiones tumorales, además de incrementar la sensibilidad en su detección... (TRUNCADO)
Asunto(s)
Masculino , Femenino , Humanos , Adulto , Anciano , Cintigrafía , Cintigrafía/métodos , Enfermedad de Hodgkin/tratamiento farmacológico , Hipersensibilidad a las Drogas , Linfoma no Hodgkin/tratamiento farmacológico , Mitocondrias , Resistencia a Medicamentos , /administración & dosificación , Tomografía Computarizada de Emisión de Fotón ÚnicoAsunto(s)
Biología , Linfoma/genética , Translocación Genética , Linfoma no Hodgkin/genética , Linfoma de Burkitt/genética , Southern Blotting/métodos , Reacción en Cadena de la Polimerasa/métodos , Antígenos de Diferenciación/uso terapéutico , Antígenos de Diferenciación/diagnóstico , Biología Molecular/métodosAsunto(s)
Humanos , gammaglobulinas/administración & dosificación , Síndromes de Inmunodeficiencia/tratamiento farmacológico , Leucemia/tratamiento farmacológico , Linfoma/tratamiento farmacológico , Mieloma Múltiple/tratamiento farmacológico , gammaglobulinas/efectos adversos , gammaglobulinas/normas , Infusiones IntravenosasAsunto(s)
Humanos , gammaglobulinas/administración & dosificación , Síndromes de Inmunodeficiencia/tratamiento farmacológico , Mieloma Múltiple/tratamiento farmacológico , Linfoma/tratamiento farmacológico , Leucemia/tratamiento farmacológico , gammaglobulinas/efectos adversos , gammaglobulinas/normas , Infusiones IntravenosasRESUMEN
Se reportan los resultados del tratamiento antileucémico en 195 niños com LLA. Noventa e tres porciento de los pacientes hicieron remisión completa, con 5% de mortalidad durante la inducción. El 81% de los niños permanecen en remisión completa continuada, siendo la duración de la remisión significativamente menor en los pacientes de mal pronóstico. El sitio más frecuente de recaída fue la médula ósea (11%). Se revisaron las complicaciones durante la inducción, y se concluye que con buena terapia de apoyo es factible realizar el protocolo BFM en países de américa latina, con resultados similares a los reportados por otros investigadores