RESUMEN

HIF is a transcriptional complex that plays a central role in mammalian oxygen homeostasis. Recent studies have defined posttranslational modification by prolyl hydroxylation as a key regulatory event that targets HIF-alpha subunits for proteasomal destruction via the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex. Here, we define a conserved HIF-VHL-prolyl hydroxylase pathway in C. elegans, and use a genetic approach to identify EGL-9 as a dioxygenase that regulates HIF by prolyl hydroxylation. In mammalian cells, we show that the HIF-prolyl hydroxylases are represented by a series of isoforms bearing a conserved 2-histidine-1-carboxylate iron coordination motif at the catalytic site. Direct modulation of recombinant enzyme activity by graded hypoxia, iron chelation, and cobaltous ions mirrors the characteristics of HIF induction in vivo, fulfilling requirements for these enzymes being oxygen sensors that regulate HIF.

Asunto(s)

Proteínas de Caenorhabditis elegans , Caenorhabditis elegans/fisiología , Proteínas de Unión al ADN/metabolismo , Proteínas del Helminto/metabolismo , Proteínas Nucleares/metabolismo , Proteínas Supresoras de Tumor , Ubiquitina-Proteína Ligasas , 2,2'-Dipiridil/metabolismo , Secuencia de Aminoácidos , Animales , Cromatografía Líquida de Alta Presión , Proteínas de Unión al ADN/genética , Regulación de la Expresión Génica/genética , Células HeLa , Proteínas del Helminto/química , Proteínas del Helminto/genética , Homeostasis , Humanos , Hidroxilación , Factor 1 Inducible por Hipoxia , Subunidad alfa del Factor 1 Inducible por Hipoxia , Indicadores y Reactivos , Ligasas/metabolismo , Datos de Secuencia Molecular , Proteínas Nucleares/genética , Oxígeno/metabolismo , Procolágeno-Prolina Dioxigenasa/metabolismo , Isoformas de Proteínas , Estructura Secundaria de Proteína , Ratas , Proteínas Recombinantes/metabolismo , Alineación de Secuencia , Factores de Transcripción/genética , Factores de Transcripción/metabolismo , Proteína Supresora de Tumores del Síndrome de Von Hippel-Lindau

Asunto(s)

Células/metabolismo , Regulación de la Expresión Génica/fisiología , Oxígeno/sangre , Factores de Transcripción , Animales , Proteínas de Unión al ADN/fisiología , Humanos , Hipoxia/genética , Factor 1 Inducible por Hipoxia , Subunidad alfa del Factor 1 Inducible por Hipoxia , Mamíferos/genética , Mamíferos/fisiología , Proteínas Nucleares/fisiología , Elementos de Respuesta/fisiología

Asunto(s)

Fallo Renal Crónico/terapia , Neoplasias/complicaciones , Selección de Paciente , Diálisis Renal , Asignación de Recursos , Medición de Riesgo , Valores Sociales , Contraindicaciones , Asignación de Recursos para la Atención de Salud , Humanos , Calidad de Vida , Valor de la Vida , Privación de Tratamiento

Asunto(s)

Ética Médica/educación , Internado y Residencia/métodos

Asunto(s)

Accidentes de Tránsito , Heridas y Lesiones/terapia , Servicios Médicos de Urgencia , Francia , Humanos , Transporte de Pacientes