RESUMEN

2' and 7 Polyol carbonates of paclitaxel were synthesized and screened as potential paclitaxel prodrugs. Paclitaxel is released from 7-(2",3"-dihydroxypropylcarbonato) paclitaxel (Protaxel) at rates inversely proportional to pH, by an intramolecular cyclization. Compared to paclitaxel, maximum tolerated i.v. or i.p. doses (MTD) of Protaxel are about 2.5- to 3-fold higher; its efficacy is substantially higher in human cancer line xenografts in athymic mice, especially in prostate PC-3, breast MDA-MB 468 and ovary OVCAR-1.

Asunto(s)

Antineoplásicos/síntesis química , Antineoplásicos/farmacología , Paclitaxel/análogos & derivados , Paclitaxel/síntesis química , Paclitaxel/farmacología , Profármacos/síntesis química , Profármacos/farmacología , Taxoides , Animales , Antineoplásicos/toxicidad , Neoplasias de la Mama/tratamiento farmacológico , División Celular/efectos de los fármacos , Estabilidad de Medicamentos , Tolerancia a Medicamentos , Femenino , Semivida , Humanos , Concentración de Iones de Hidrógeno , Masculino , Dosis Máxima Tolerada , Ratones , Ratones Endogámicos BALB C , Ratones Desnudos , Neoplasias Ováricas/tratamiento farmacológico , Paclitaxel/toxicidad , Profármacos/toxicidad , Neoplasias de la Próstata/tratamiento farmacológico , Ratas , Ratas Sprague-Dawley , Solubilidad , Ensayos Antitumor por Modelo de Xenoinjerto

RESUMEN

A series of dinucleoside 5-polyphosphates UpnU (n = 2-7) was synthesized. Their relative potencies as agonists at the G-protein-coupled receptors P2Y1, P2Y2, P2Y4, and P2Y6 were determined by intracellular calcium measurements using fluorescent imaging techniques. The correlation of phosphate chain length to activities at these receptors is discussed.

Asunto(s)

Fosfatos de Dinucleósidos/metabolismo , Agonistas del Receptor Purinérgico P2 , Nucleótidos de Uracilo/metabolismo , Calcio/metabolismo , Fosfatos de Dinucleósidos/síntesis química , Humanos , Unión Proteica , Receptores Purinérgicos P2/metabolismo , Espectrometría de Fluorescencia , Relación Estructura-Actividad , Transducción Genética , Células Tumorales Cultivadas , Nucleótidos de Uracilo/síntesis química

Asunto(s)

Medios de Contraste , Polímeros , Animales , Medios de Contraste/química , Medios de Contraste/toxicidad , Masculino , Polímeros/química , Polímeros/toxicidad , Ratas , Ratas Sprague-Dawley

Asunto(s)

Aminobenzoatos/química , Medios de Contraste/química , Ácidos Triyodobenzoicos/química , Aminobenzoatos/toxicidad , Animales , Fenómenos Químicos , Química Física , Medios de Contraste/toxicidad , Diseño de Fármacos , Dosificación Letal Mediana , Masculino , Ratones , Concentración Osmolar , Ratas , Ácidos Triyodobenzoicos/toxicidad , Viscosidad