RESUMEN

Large-scale heterozygous deletions are a hallmark of cancer genomes. The concomitant loss of multiple genes creates vulnerabilities that are impossible to reveal through the study of individual genes. To delineate the functional outcome of chromosome 8p loss of heterozygosity (LOH), a common aberration in breast cancer, we modeled 8p LOH using TALEN-based genomic engineering. 8p LOH alters fatty acid and ceramide metabolism. The shift in lipid metabolism triggers invasiveness and confers tumor growth under stress conditions due to increased autophagy. The resistance of 8p-deleted cells to chemotherapeutic drugs concurs with poorer survival rates of breast cancer patients harboring an 8p LOH. The autophagy dependency of 8p-deleted cells provides the rational basis for treatment of 8p LOH tumors with autophagy inhibitors.

Asunto(s)

Neoplasias de la Mama/genética , Deleción Cromosómica , Cromosomas Humanos Par 8/genética , Metabolismo de los Lípidos/genética , Antineoplásicos/farmacología , Neoplasias de la Mama/metabolismo , Neoplasias de la Mama/patología , Hipoxia de la Célula , Línea Celular , Línea Celular Tumoral , Proliferación Celular/efectos de los fármacos , Proliferación Celular/genética , Supervivencia Celular/efectos de los fármacos , Supervivencia Celular/genética , Transformación Celular Neoplásica/efectos de los fármacos , Transformación Celular Neoplásica/genética , Progresión de la Enfermedad , Femenino , Regulación Neoplásica de la Expresión Génica/efectos de los fármacos , Humanos , Hibridación Fluorescente in Situ/métodos , Estimación de Kaplan-Meier , Metabolismo de los Lípidos/efectos de los fármacos , Análisis Multivariante , Pronóstico , Interferencia de ARN , Reacción en Cadena de la Polimerasa de Transcriptasa Inversa , Esferoides Celulares/efectos de los fármacos , Esferoides Celulares/metabolismo