RESUMEN

Apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1) is an evolutionarily conserved mitogen-activated protein kinase (MAPK) kinase kinase which plays important roles in stress and immune responses. Here, we show that ASK1 deficiency attenuates neuroinflammation in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), without affecting the proliferation capability of T cells. Moreover, we found that EAE upregulates expression of Toll-like receptors (TLRs) in activated astrocytes and microglia, and that TLRs can synergize with ASK1-p38 MAPK signalling in the release of key chemokines from astrocytes. Consequently, oral treatment with a specific small molecular weight inhibitor of ASK1 suppressed EAE-induced autoimmune inflammation in both spinal cords and optic nerves. These results suggest that the TLR-ASK1-p38 pathway in glial cells may serve as a valid therapeutic target for autoimmune demyelinating disorders including multiple sclerosis.

Asunto(s)

Enfermedades Desmielinizantes/metabolismo , MAP Quinasa Quinasa Quinasa 5/metabolismo , Transducción de Señal , Receptores Toll-Like/metabolismo , Proteínas Quinasas p38 Activadas por Mitógenos/metabolismo , Animales , Encefalopatías/tratamiento farmacológico , Encefalopatías/genética , Encefalopatías/inmunología , Encefalopatías/metabolismo , Quimiocinas/inmunología , Enfermedades Desmielinizantes/tratamiento farmacológico , Enfermedades Desmielinizantes/genética , Enfermedades Desmielinizantes/inmunología , Modelos Animales de Enfermedad , Encefalitis , Inhibidores Enzimáticos/administración & dosificación , Femenino , Regulación de la Expresión Génica , Enfermedad de Hashimoto/tratamiento farmacológico , Enfermedad de Hashimoto/genética , Enfermedad de Hashimoto/inmunología , Enfermedad de Hashimoto/metabolismo , Humanos , MAP Quinasa Quinasa Quinasa 5/antagonistas & inhibidores , MAP Quinasa Quinasa Quinasa 5/genética , Masculino , Ratones , Ratones Endogámicos C57BL , Neuroglía/metabolismo , Ratas , Ratas Sprague-Dawley , Receptores Toll-Like/genética , Proteínas Quinasas p38 Activadas por Mitógenos/genética