RESUMEN

Germline pathogenic variants in the DNA mismatch repair genes (MMR): MLH1, MSH2, MSH6, and PMS2, are causative of Lynch syndrome (LS). However, many of the variants mapping outside the invariant splice site positions (IVS ± 1, IVS ± 2) are classified as variants of unknown significance (VUS). Three such variants (MLH1 c.588+5G>C, c.588+5G>T and c.677+5G>A) were identified in 8 unrelated LS families from Argentina, Brazil and Chile. Herein, we collected clinical information on these families and performed segregation analysis and RNA splicing studies to assess the implication of these VUS in LS etiology. Pedigrees showed a clear pattern of variant co-segregation with colorectal cancer and/or other LS-associated malignancies. Tumors presented deficient expression of MLH1-PMS2 proteins in 7/7 of the LS families, and MSI-high status in 3/3 cases. Moreover, RNA analyses revealed that c.588+5G>C and c.588+5G>T induce skipping of exon 7 whereas c.677+5G>A causes skipping of exon 8. In sum, we report that the combined clinical findings in the families and the molecular studies provided the evidences needed to demonstrate that the three MLH1 variants are causative of LS and to classify c.588+5G>C and c.677+5G>A as class 5 (pathogenic), and c.588+5G>T as class 4 (likely-pathogenic). Our findings underline the importance of performing clinical and family analyses, as well as RNA splicing assays in order to determine the clinical significance of intronic variants, and contribute to the genetic counseling and clinical management of patients and their relatives.

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The detection of germline mutations in BRCA1 and BRCA2 is essential to the formulation of clinical management strategies, and in Brazil, there is limited access to these services, mainly due to the costs/availability of genetic testing. Aiming at the identification of recurrent mutations that could be included in a low-cost mutation panel, used as a first screening approach, we compiled the testing reports of 649 probands with pathogenic/likely pathogenic variants referred to 28 public and private health care centers distributed across 11 Brazilian States. Overall, 126 and 103 distinct mutations were identified in BRCA1 and BRCA2, respectively. Twenty-six novel variants were reported from both genes, and BRCA2 showed higher mutational heterogeneity. Some recurrent mutations were reported exclusively in certain geographic regions, suggesting a founder effect. Our findings confirm that there is significant molecular heterogeneity in these genes among Brazilian carriers, while also suggesting that this heterogeneity precludes the use of screening protocols that include recurrent mutation testing only. This is the first study to show that profiles of recurrent mutations may be unique to different Brazilian regions. These data should be explored in larger regional cohorts to determine if screening with a panel of recurrent mutations would be effective.

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Dados históricos e genéticos mostram que a população brasileira é uma das mais heterogêneas do mundo, fruto de um processo de miscigenação entre os três principais grupos étnicos (ameríndios, europeus e africanos) formadores da nossa população. Entretanto a distribuição desses três grupos ao longo do território brasileiro não ocorreu de forma homogênea, ou seja, a proporção de africanos, ameríndios e europeus difere significativamente a depender da região geográfica. Na Bahia a proporção de afrodescendentes é de 77,5%, segundo autodenominação no censo do IBGE. Poucos trabalhos descrevem a diversidade genética na Bahia e são em sua maioria baseados em marcadores genéticos clássicos. Atualmente tem sido estimada mistura racial e diversidade genética através de marcadores moleculares que apresentam alelos com um diferencial de frequência acima de 30% entre populações geográfica e etnicamente distintas, que são conhecidos como Alelos Específicos de Populações (PSA). Além dos PSA, também são utilizados marcadores culturais, que através da análise de sobrenomes de família, são bastante úteis para inferir origem e mistura racial em populações miscigenadas como a da Bahia. Dados da literatura mostram que há um risco para o desenvolvimento de algumas doenças a depender do grupo étnico, como doenças cardiovasculares e infecciosas, como a AIDS. No Brasil, estima-se que até o final de 2004, o número de indivíduos infectados pelo HIV-1 foi de 362.364. A Bahia é o estado brasileiro que apresenta a 2ª maior incidência de AIDS. É sabido que o curso clínico da infecção pelo HIV-1 é determinado por complexas interações entre as características virais e os fatores do hospedeiro. Para estimarmos a contribuição dos grupos ancestrais nesta população foram analisados 517 indivíduos infectados pelo HIV-1 do estado da Bahia para 10 PSA (AT3-I/D, APO, SB19.3, PV92, FYnull, LPL, CKMM, GC-F, GC-S e CYP3A4) e para 2 marcadores de susceptibilidade ao HIV-1 (CCR5-Δ32 e CCR2-64I). Foram investigadas as condições sócio-econômicas e a ancestralidade destes pacientes através da sua autodenominação e de uma análise fenotípica baseada em caracteres físicos, além disso, analisou-se os sobrenomes de família para identificação de sobrenomes de conotação religiosa. A estimativa de ancestralidade genômica mostrou que a população analisada apresentava uma maior contribuição africana de 48%, seguida da européia (35%) e ameríndia (17%), sendo as proporções bastante similares quando comparadas com a população de Salvador, não infectada pelo HIV-1. A análise fenotípica quando comparada com a autodenominação desses indivíduos, mostrou-se discordantes apenas na caracterização dos indivíduos negros. Encontrou-se também uma associação entre maior frequência de sobrenome de conotação religiosa com o aumento do fenótipo negróide, indicando que a análise de sobrenome é uma ferramenta importante para inferência de ancestralidade africana. A análise sócio-econômica mostrou que a população com menor nível de escolaridade e menor renda familiar tinha maior ancestralidade africana, sugerindo que a ancestralidade está influenciando numa maior susceptibilidade ao HIV/AIDS. Assim, este trabalho foi de grande importância para estimar a proporção de mistura entre grupos ancestrais na composição desta população, além de fornecer subsídios para auxiliar ações na área de saúde para melhor atender as necessidades desta população.

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O curso clínico da infecção pelo HIV é determinado por complexas interações entre características virais e o hospedeiro. Variações no hospedeiro, a exemplo das mutações CCR5Δ32 e CCR264I, são importantes para a vulnerabilidade e progressão do HIV/aids. Atualmente, observa-se um aumento do número de casos da infecção entre os segmentos da sociedade com menor nível de escolaridade e pior condição socioeconômica. Com o objetivo de estimar a ancestralidade e verificar a sua associação com renda, escolaridade vulnerabilidade e progressão ao HIV/aids foram analisados 517 indivíduos infectados pelo HIV-1, sendo 289 homens e 224 mulheres. Os pacientes foram classificados segundo a ancestralidade genômica avaliada por 10 AIMs e pela vulnerabilidade e progressão ao HIV/aids através das mutações CCR5Δ32 e CCR264I. Os indivíduos infectados pelo HIV-1 apresentaram contribuição africana de 47 por cento. As mutações CCR5Δ32 e CCR264I foram mais frequentes nos indivíduos brancos (3 por cento) e negros (18 por cento) respectivamente, e essas mutações mostraram frequência mais elevada nos tipicamente progressores (TP), quando comparados com os rapidamente progressores (RP) para aids. Não foi encontrada associação entre ancestralidade e vulnerabilidade ao HIV na análise para o grau de instrução. A pauperização da infecção pelo HIV-1 nessa população foi confirmada pela relação inversa entre renda e ancestralidade africana, pois quanto menor a renda maior a ancestralidade africana. Os resultados deste estudo sugerem associação entre as condições socioeconômicas e vulnerabilidade ao HIV/aids da população afrodescendente.

The clinical course of HIV infection is determined by complex/ interactions between viral and host's characteristics./ Host variations, such as CCR5δ32 and CCR264I mutations, are important/ to vulnerability and progression of HIV/AIDS./ Currently, the number of cases among patients with lower educational level and lower social and economic status is/ increasing./ Aiming to/ estimate the ancestry and verify its association with income,/ education, vulnerability and progression of HIV/AIDS, 517 individuals infected with HIV-1 were studied (55.9 percent men and 43.3 percent women). The/ patients were/ classified according to/ genomic ancestry evaluated by 10 AIMs and by vulnerability and/ progression of HIV/AIDS through CCR5δ32 and CCR264I mutations./ The/ individuals infected with HIV-1 showed 47 percent of African contribution./ CCR5δ32 and CCR264I mutations were more frequent in white/ (3 percent) and black (18 percent) individuals, respectively, and these same mutations/ showed higher frequency in the typically progressive HIV-infected individuals (TP), when compared to the rapidly progressive (RP)./ There was no association between ancestry and/ vulnerability to HIV in the analysis of level of education./ The pauperization of the HIV-1 infection in this population was confirmed by/ the inverse relationship between income and African ancestry, because the lower/ the income, the greater the African ancestry./ The results suggest that there is an association between socioeconomic status and vulnerability to HIV/AIDS in the Afro-descendant population.

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Dados históricos e genéticos mostram que a população brasileira é uma das mais heterogêneas do mundo, fruto de um processo de miscigenação entre os três principais grupos étnicos (ameríndios, europeus e africanos) formadores da nossa população. Entretanto a distribuição desses três grupos ao longo do território brasileiro não ocorreu de forma homogênea, ou seja, a proporção de africanos, ameríndios e europeus difere significativamente a depender da região geográfica. Na Bahia a proporção de afro¬descendentes é de 77,5 (por cento), segundo autodenominação no censo do IBGE. Poucos trabalhos descrevem a diversidade genética na Bahia e são em sua maioria baseados em marcadores genéticos clássicos. Atualmente tem sido estimada mistura racial e diversidade genética através de marcadores moleculares que apresentam alelos com um diferencial de frequência acima de 30 (por cento) entre populações geográfica e etnicamente distintas, que são conhecidos como Alelos Específicos de Populações (PSA). Além dos PSA, também são utilizados marcadores culturais, que através da análise de sobrenomes de família, são bastante úteis para inferir origem e mistura racial em populações miscigenadas como a da Bahia. Dados da literatura mostram que há um risco para o desenvolvimento de algumas doenças a depender do grupo étnico, como doenças cardiovasculares e infecciosas, como a AIDS. No Brasil, estima-se que até o final de 2004, o número de indivíduos infectados pelo HIV -1 foi de 362.364. A Bahia é o estado brasileiro que apresenta a 2a maior incidência de AIDS. É sabido que o curso clínico da infecção pelo HIV -1 é determinado por complexas interações entre as características virais e os fatores do hospedeiro...

The Brazilian population is one of the most heterogenic of the world due tomiscegenation between three main ethnical groups (Amerindians, Europeans and Africans) that make up this population. However the distribution of these three groups through the Brazilian territory was not homogeneous so that the ratios of Africans, Amerindians and Europeans differ according to the geographic regions. In Bahia, the African descendants ratio is 77,5% according to the self-denomination of IBGE census. Few studies describe the genetic diversity in Bahia and they are mostly based on classic “genetics markers”. Nowadays racial mix and genetic diversity have been estimated by molecular markers known as Population Specific Alleles (PSA) whose frequency varies more than 30% between distinct geographic regions and distinct ethnical populations. Besides PSA, cultural markers are also used like family surnames that are very useful to study the origin and racial mix in miscegenated populations. Data of the literature showthat some ethnical groups are at risk for some diseases such as heart and infectious diseases like AIDS. In Brazil, until the end of 2004, the number of individuals infected by HIV-1 was determined by complex interactions among virus features and the hostfactors...

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