RESUMEN

The antidepressant effect of ketamine has been widely acknowledged and the use of one of its enantiomers, S-ketamine (esketamine), has recently been approved for the clinical management of treatment-resistant depression. As with ketamine, the non-selective opioid receptor-interacting drug buprenorphine is reported to have antidepressant and anxiolytic properties in humans and rodents. Given the fact that antidepressant drugs are also first line treatment for panic disorder, it is surprising that the potential panicolytic effect of these compounds has been scarcely (ketamine), or not yet (buprenorphine) investigated. We here evaluated the effects of ketamine (the racemic mixture), esketamine, and buprenorphine in male Wistar rats submitted to a panicogenic challenge: acute exposure to hypoxia (7% O2). We observed that esketamine (20 mg/kg), but not ketamine, decreased the number of escape attempts made during hypoxia, and this effect could be observed even 7 days after the drug administration. A panicolytic-like effect was also observed with MK801, which like esketamine, antagonizes NMDA glutamate receptors. Buprenorphine (0.3 mg/kg) also impaired hypoxia-induced escape, an effect blocked by the non-selective opioid receptor antagonist naloxone, indicating an interaction with classical ligand sites, such as µ and kappa receptors, but not with nociception/orphanin FQ receptors. Altogether, the results suggest that esketamine and buprenorphine cause rapid-onset panicolytic-like effects, and may be alternatives for treating panic disorder, particularly in patients who are refractory to standard pharmacological treatment.

Asunto(s)

Analgésicos Opioides/uso terapéutico , Antidepresivos/farmacología , Buprenorfina/uso terapéutico , Hipoxia/tratamiento farmacológico , Ketamina/farmacología , Animales , Ansiolíticos/uso terapéutico , Trastorno Depresivo Resistente al Tratamiento/tratamiento farmacológico , Humanos , Locomoción , Masculino , Ratas , Ratas Wistar

RESUMEN

BACKGROUND: Antidepressants are the first-choice for pharmacological treatment of panic disorder. However, they present disadvantages, such as delayed therapeutic effect, many side effects and a considerable rate of non-responders. These shortcomings prompt the development of new therapeutic strategies. Among these are the adjunctive use of enkephalinase inhibitors, such as opiorphin, which supposedly acts by increasing the availability of brain enkephalins and other endogenous opioids. AIMS: We here evaluated whether opiorphin in the dorsal periaqueductal grey matter (dPAG), a key panic-related area, accelerates and/or facilitates the antipanic-like effect of fluoxetine or imipramine. We also verified whether the panicolytic effect of imipramine depends on activation of µ-opioid receptors (MORs). METHODS: Male Wistar rats were submitted to the escape task of the elevated T-maze, an index of panic attack, after treatment with imipramine (3, 7 or 21 days) or fluoxetine (3, 7, 14 or 21 days), combined with an intra-dPAG injection of opiorphin. RESULTS: Opiorphin facilitated and accelerated the panicolytic-like effect caused by imipramine, but not with fluoxetine. The antipanic-like effect caused by chronic imipramine did not depend on MOR activation in the dPAG. CONCLUSION: Combined treatment of antidepressant drugs with opiorphin for hastening or potentiating the effects of the former compounds may not be generally effective, with the results varying depending on the type/class of these panicolytic drugs.

Asunto(s)

Antidepresivos/farmacología , Fluoxetina/farmacología , Imipramina/farmacología , Neprilisina/antagonistas & inhibidores , Oligopéptidos/farmacología , Trastorno de Pánico/tratamiento farmacológico , Sustancia Gris Periacueductal/efectos de los fármacos , Inhibidores de Proteasas/farmacología , Proteínas y Péptidos Salivales/farmacología , Animales , Antidepresivos/administración & dosificación , Conducta Animal/efectos de los fármacos , Modelos Animales de Enfermedad , Interacciones Farmacológicas , Quimioterapia Combinada , Fluoxetina/administración & dosificación , Imipramina/administración & dosificación , Masculino , Aprendizaje por Laberinto/efectos de los fármacos , Oligopéptidos/administración & dosificación , Inhibidores de Proteasas/administración & dosificación , Ratas , Ratas Wistar , Proteínas y Péptidos Salivales/administración & dosificación

RESUMEN

The dorsomedial hypothalamus (DMH) and the dorsal periaqueductal gray (DPAG) have been implicated in the genesis and regulation of panic-related defensive behaviors, such as escape. Previous results point to an interaction between serotonergic and opioidergic systems within the DPAG to inhibit escape, involving µ-opioid and 5-HT1A receptors (5-HT1AR). In the present study we explore this interaction in the DMH, using escape elicited by electrical stimulation of this area as a panic attack index. The obtained results show that intra-DMH administration of the non-selective opioid receptor antagonist naloxone (0.5 nmol) prevented the panicolytic-like effect of a local injection of serotonin (20 nmol). Pretreatment with the selective µ-opioid receptor (MOR) antagonist CTOP (1 nmol) blocked the panicolytic-like effect of the 5-HT1AR agonist 8-OHDPAT (8 nmol). Intra-DMH injection of the selective MOR agonist DAMGO (0.3 nmol) also inhibited escape behavior, and a previous injection of the 5-HT1AR antagonist WAY-100635 (0.37 nmol) counteracted this panicolytic-like effect. These results offer the first evidence that serotonergic and opioidergic systems work together within the DMH to inhibit panic-like behavior through an interaction between µ-opioid and 5-HT1A receptors, as previously described in the DPAG.

Asunto(s)

Hipotálamo/metabolismo , Trastorno de Pánico/metabolismo , Pánico/fisiología , Receptor de Serotonina 5-HT1A/metabolismo , Receptores Opioides mu/metabolismo , 8-Hidroxi-2-(di-n-propilamino)tetralin/farmacología , Analgésicos Opioides/farmacología , Animales , Encefalina Ala(2)-MeFe(4)-Gli(5)/farmacología , Reacción de Fuga/efectos de los fármacos , Reacción de Fuga/fisiología , Hipotálamo/efectos de los fármacos , Masculino , Naloxona/farmacología , Pánico/efectos de los fármacos , Sustancia Gris Periacueductal/efectos de los fármacos , Sustancia Gris Periacueductal/metabolismo , Piperazinas/farmacología , Piridinas/farmacología , Ratas , Ratas Wistar , Serotonina/farmacología , Somatostatina/análogos & derivados , Somatostatina/farmacología

RESUMEN

Stryphnodendron adstringens has a high tannin content and is used as an antiseptic and antimicrobial and in the treatment of leucorrhea, gonorrhea, wound healing, and gastritis. The present study evaluated the toxic effects of the heptamer prodelphinidin (F2) from the stem bark of S. adstringens in rodents. In the acute toxicity test, the mice that received oral doses exhibited reversible effects, with an LD50 of 3.015 mg · kg(-1). In the chronic toxicity test at 90 days, Wistar rats were treated with different doses of F2 (10, 100, and 200 mg · kg(-1)). In the biochemical, hematological, and histopathological examinations and open-field test, the different dose groups did not exhibit significant differences compared with controls. The present results indicate that F2 from the stem bark of S. adstringens caused no toxicity with acute and chronic oral treatment in rodents at the doses administered.

RESUMEN

The ß-adrenergic blocker and 5-HT(1A) receptor antagonist pindolol has been combined with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) in patients with depressive and anxiety disorders to shorten the onset of the clinical action and/or increase the proportion of responders. The results of a previous study have shown that pindolol potentiates the panicolytic effect of paroxetine in rats submitted to the elevated T-maze (ETM). Since reported evidence has implicated the 5-HT(1A) receptors of the dorsal periaqueductal gray matter (DPAG) in the panicolytic effect of antidepressants, rats treated with pindolol (5.0mg/kg, i.p.) and paroxetine (1.5mg/kg, i.p.) received a previous intra-DPAG injection of the selective 5-HT(1A) antagonist, WAY-100635 (0.4 µg) and were submitted to the ETM. Pretreatment with WAY-100635 reversed the increase in escape latency, a panicolytic effect, determined by the pindolol-paroxetine combination. These results implicate the 5-HT(1A) receptors of the DPAG in the panicolytic effect of the pindolol-paroxetine combination administered systemically. They also give further preclinical support for the use of this drug combination in the treatment of panic disorder.

Asunto(s)

Antagonistas Adrenérgicos beta/farmacología , Aprendizaje por Laberinto/efectos de los fármacos , Pánico/efectos de los fármacos , Paroxetina/farmacología , Sustancia Gris Periacueductal/metabolismo , Pindolol/farmacología , Receptor de Serotonina 5-HT1A/metabolismo , Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina/farmacología , Animales , Sinergismo Farmacológico , Reacción de Fuga/efectos de los fármacos , Masculino , Piperazinas/farmacología , Piridinas/farmacología , Ratas , Ratas Wistar , Tiempo de Reacción , Antagonistas del Receptor de Serotonina 5-HT1/farmacología

RESUMEN

The objective of this study was to investigate the effects of chronic administration of a semi-purified extract (Purified Extract A--PEA; 4, 8, or 16 mg/kg) of PAULLINIA CUPANA (guaraná) seeds on rats submitted to the elevated T-maze (ETM) model of generalized anxiety and panic disorders. The selective serotonin (5-HT) reuptake inhibitor (SSRI) paroxetine (PAR; 3 mg/kg), was used as a positive control. To evaluate possible serotonergic and dopaminergic neurotransmission involvement in the action of PEA during the ETM test, ineffective doses of metergoline (MET; 5-HT (2A/2C) antagonist receptor) or sulpiride (SUL; dopaminergic receptor antagonist) were acutely administered together with the PEA. The locomotion of the rats was assessed in a circular arena following each drug treatment. Both PEA (8 and 16 mg/kg) and PAR (3 mg/kg) increased one-way escape latencies from the open arm of the ETM, indicating a panicolytic effect compared to the control group. MET, in higher doses (1, 2 or 3 mg/kg), produced a panicolytic effect in the ETM test, whereas SUL did not (10, 20 or 40 mg/kg). The panicolytic effect produced by PEA (8 mg/kg) was blocked by both MET (2 mg/kg) and SUL (20 mg/kg), whereas the panicolytic effect produced by PAR (3 mg/kg) was blocked only by MET (2 mg/kg). These results show that chronic treatment with PEA produces a panicolytic effect during the ETM test, and that the dopaminergic and the serotonergic neurotransmission systems are involved in this effect.

Asunto(s)

Ansiolíticos/farmacología , Ansiedad/tratamiento farmacológico , Dopaminérgicos/farmacología , Reacción de Fuga/efectos de los fármacos , Paullinia , Fitoterapia , Serotoninérgicos/farmacología , Animales , Ansiolíticos/uso terapéutico , Conducta Animal/efectos de los fármacos , Modelos Animales de Enfermedad , Dopaminérgicos/uso terapéutico , Locomoción/efectos de los fármacos , Masculino , Aprendizaje por Laberinto/efectos de los fármacos , Metergolina/farmacología , Metergolina/uso terapéutico , Pánico/efectos de los fármacos , Paroxetina/farmacología , Paroxetina/uso terapéutico , Extractos Vegetales/farmacología , Extractos Vegetales/uso terapéutico , Ratas , Ratas Wistar , Semillas , Serotoninérgicos/uso terapéutico , Sulpirida/farmacología , Sulpirida/uso terapéutico

RESUMEN

Kielmeyera coriacea Mart. (Clusiaceae), known as "Pau Santo" or "Saco de Boi" in the central Brazilian plateau region, is used to treat several tropical diseases. The present study evaluated the toxic effects of dichloromethane (DcM) extract of Kielmeyera coriacea stems, administered to rodents. In the acute toxicity tests, mice receiving doses of this extract by the oral and intraperitoneal routes, showed reversible effects, with LD50 values of 1503.0 and 538.8 mg/kg, respectively. In the repeated-dose oral (90 days) toxicity tests, male and female Wistar rats were treated by gavage with different doses of DcM extract (5, 25 or 125 mg/kg). In biochemical and haematological evaluations, the results varied widely in respect to dose and sex, with no linear profile, and did not show clinical correlations. In the histopathological examinations, the groups exhibited some changes, but there were no significant differences between the groups compared to the controls. In conclusion, these investigations appeared to indicate the safety of acute and repeated oral administration of the DcM extract of Kielmeyera coriacea stems, which can therefore be continuously used with safety.

Asunto(s)

Clusiaceae/química , Extractos Vegetales/toxicidad , Administración Oral , Animales , Brasil , Relación Dosis-Respuesta a Droga , Esquema de Medicación , Femenino , Inyecciones Intraperitoneales , Dosificación Letal Mediana , Masculino , Medicina Tradicional , Cloruro de Metileno/química , Ratones , Extractos Vegetales/administración & dosificación , Tallos de la Planta , Ratas , Ratas Wistar , Factores Sexuales , Pruebas de Toxicidad Aguda

RESUMEN

Este trabalho investigou o efeito do extrato combinado de Passiflora alata Dryander e Valeriana officinalis L. (EPV) em ratos submetidos aos testes do labirinto em cruz elevado (LCE) e campo aberto (TCA). Nenhum efeito foi detectado após o tratamento agudo ou repetido por 3 ou 7 dias com EPV (5, 10 or 20 mg/kg, gavagem) no LCE e TCA. Entretanto, ratos tratados por 15 dias com EPV (20 mg/kg) mostraram aumento na porcentagem de entradas e tempo gasto nos braços abertos no LCE, sem alterar a atividade locomotora no TCA, comparado ao controle. Diazepan (droga de referência, i.p.), aumentou os mesmos parâmetros analisados no LCE e OFT após o tratamento agudo ou por 15 dias. O tratamento agudo com 300 ou 600 mg/kg do EPV diminuiu significativamente a atividade locomotora no TCA. Estes resultados mostram que EPV produz efeito ansiolítico e sedativo, com ampla margem de segurança para o efeito ansiolítico.

---

This work investigated the effects of a combined extract of Passiflora alata Dryander and Valeriana officinalis L. (EPV) in rats under going elevated plus maze (EPM) and open- test (OFT). No effects were detected after acute or repeated (3 or 7-days) treatment with EPV (5, 10 or 20 mg/kg, by gavage), on the EPM or the OFT. However, rats treated for 15 day (20 mg/kg) with EPV showed increased percentage of entries and time spent in the open arms on the EPM without alter locomotor activity in the OFT compared to control group. Acute or a 15 day administration of diazepam (2 mg/kg, i.p.), increased the same parameters on the EPM and OFT. Acute treatment with 300 or 600 mg/kg of EPV, decreased the locomotor activity in the OFT. Results suggest anxiolytic and sedative effects for the EPV and reveal a wide dose range for the anxiolytic effect.

Asunto(s)

Ratas , Ansiolíticos , Hipnóticos y Sedantes , Passiflora , Valeriana

RESUMEN

O efeito do tratamento crônico (gavagem) do extrato bruto liofilizado (EBPC) das sementes da Paullinia cupana, guaraná, e seus constituintes semi-purificados EPA e EPB, sobre o comportamento cognitivo foi estudado em ratos submetidos ao teste do labirinto aquático de Morris. EBPC (30.0 mg/kg) e EPA (2.0 mg/kg), mostraram menor latência para encontrar a plataforma submersa quando comparados ao grupo controle (salina+ tween 80 a 0.2%), em ratos normais ou tratados com escopolamina, o que sugere efeito benéfico sobre a cognição. Estes extratos não alteraram a atividade locomotora no teste do campo aberto. A cafeína, reduziu o tempo de latência para encontrar a plataforma submersa no teste do labirinto aquático de Morris em tratados com escopolamina. Além disso, aumentou o número de cruzamentos no teste do campo aberto, mostrando efeito estimulante. Ratos tratados com EPB não produziram alteração significativa nos testes utilizados. Os animais tratados cronicamente com EBPC, EPA ou EPB tiveram a mesma evolução ponderal e sobrevida o que sugere baixa toxicidade para os extratos.

RESUMEN

A atividade antiulcerogênica do extrato hidroetanólico de caule de Kielmeyera coriacea Mart. (Guttiferae) foi avaliada em ratos por meio de três modelos experimentais: etanol-ácido, indometacina e estresse agudo. O índice ulcerativo observado após o tratamento com o extrato de Kielmeyera coriacea foi comparado com a droga de referência, cimetidina. O tratamento com o extrato mostrou significante atividade anti-ulcerogênica nos modelos de indução de lesões de mucosa gástrica produzidas por etanol-ácido e indometacina, mas não contra úlcera induzida pelo modelo de estresse agudo. Etanol-ácido e agentes antiinflamatórios, como a indometacina, são compostos que produzem úlcera de mucosa gástrica. Os resultados deste estudo sugerem uma atividade protetora de mucosa gástrica para o extrato de Kielmeyera coriacea.

RESUMEN

O objetivo deste estudo foi investigar as propriedades psicotrópicas do extrato hidroetanólico liofilizado obtido de caule de Kielmeyera coriacea após tratamento agudo ou crônico por via oral (gavagem) em ratos. As atividades ansiolítica, antidepressiva e estimulante de sistema nervoso central, foram avaliadas através da utilização dos testes do labirinto em cruz elevado (LCE), nado forçado (NF) e campo-aberto (TCA), respectivamente. A administração crônica de EH de caule de Kielmeyera coriacea (60.0 mg/kg) produziu redução no tempo de imobilidade no teste do NF, comparável a mipramina (20.0 mg/kg), sem aumentar a atividade locomotora no TCA. A dose de 120.0 mg/kg do mesmo extrato aumentou significativamente a percentagem de entradas nos braços abertos no teste do LCE após administração aguda. Estes resultados mostram que EH de caule de Kielmeyera coriacea apresenta perfil de composto ansiolítico e ntidepressivo

Asunto(s)

Humanos , Ansiolíticos/análisis , Antidepresivos , Clusiaceae/toxicidad , Extractos Vegetales , Psicotrópicos/análisis , Psicotrópicos/farmacología

RESUMEN

O objetivo deste trabalho foi avaliar o padrão de utilização de drogas antidepressivas em farmácias de manipulação, de dispensação e em hospitais psiquiátricos na cidade de Umuarama, durante o período de 01/06/96 a 31/07/97, a partir de dados fornecidos pela 11a Secretaria Regional de Vigilância Sanitária. Verificamos que, em hospitais psiquiátricos e em farmácias de dispensação, imipramina e amitriptilina foram os compostos mais consumidos, enquanto a fluoxetina foi a mais usada em farmácias de manipulação. Entre os compostos encontrados, temos representantes das classes de antidepressivos tricíclicos, inibidores da monoaminooxidase, inibidores seletivos da recaptação de serotonina, antidepressivos atípicos e ainda, sais de lítio. Foram abordadas também questões referentes à duração e à suspensão do tratamento farmacológico, à resistência ao tratamento e ao uso indiscriminado de drogas antidepressivas

Asunto(s)

Humanos , Fluoxetina , Imipramina , Antidepresivos , Depresión Química

RESUMEN

A administração de uma droga em seres humanos, muitas vezes, gera uma resposta farmacológica inesperada, que pode ser determinada pela concentração plasmática anormal da mesma, podendo produzir, como consequencia, vários efeitos indesejáveis. A avaliação deste fato revela que tais efeitos podem estar diretamente relacionados ao processo de biotransformação. A biotransformação de drogas envolve reações bioquímicas específicas, em que cada etapa conta com a participação de sequências enzimáticas altamente ordenadas. A produção dessas enzimas, por sua vez, é determinada geneticamente através de processos de tradução e transcrição. Uma anormalidade nos genes codificadores da produção enzimática responsável pela biotransformação de drogas pode gerar alterações na resposta terapêutica. Além disso, inúmeras substâncias podem interferir no processo de biotransformação, através da inibição ou da indução de enzimas responsáveis pelo mesmo. 0 propósito deste trabalho é ressaltar a biotransformação como uma das principais etapas farmacocinéticas responsáveis pela atividade terapêutica das drogas e analisar os fatores genéticos que possam interferir neste processo

Asunto(s)

Humanos , Isoenzimas

RESUMEN

A farmacogenética pode ser definida como o estudo da variabilidade genética humana sobre a resposta do organismo à açäo de drogas. Os distúrbios farmacogenéticos representam variaçöes extremas nas respostas a drogas devido a um erro inato do metabolismo que envolve enzimas do sistema citocromal P450 (CYP P450). A maioria dos compostos antidepressivos é metabolizada pelo sistema CYP P450 humano. Dentre as 30 isoenzimas específicas conhecidas que compöe o sistema P450, apenas as CYP 1A2, 2C19, 3A3/4 e 2D6 participam do processo de biotransformaçäo das drogas antidepressivas e apenas as isoenzimas 2D6 e 2C19 estäo sujeitas a polimorfismo genético. Esse polimorfismo, por sua vez, pode produzir como conseqüência a atividade diminuída, rápida ou ultra-rápida da isoenzima separando a populaçäo em grupos de indivíduos metabolizadores lentos, rápidos e ultra-rápidos (COHEN & DE VANE, 1996). O conhecimento do polimorfismo genético, envolvendo o metabolismo dos antidepressivos, pode ajudar a desvendar graves problemas clínicos, tais como a ausência de respostas terapêuticas, efeitos adversos e toxicidade medicamentosa. Este trabalho apresenta uma coletânea de informaçöes da literatura sobre os fatores farmacogenéticos, envolvidos na resposta terapêutica a fármacos antidepressivos, destacando os aspectos clínico e bioquímico.

Asunto(s)

Humanos , Antidepresivos/uso terapéutico , Farmacogenética/métodos , Idiosincrasia , Antidepresivos/efectos adversos , Antidepresivos/metabolismo , Biotransformación/fisiología , Polimorfismo Genético

RESUMEN

Para estudar o papet dos receptores 5-HT 1A na ansiedade, realizamos uma curva dose-efeito corn o agonista pleno de receptores 5HT 1A administrado em ratos expostos ao labirinto em cruz elevado. A dose de 0,5mg/kg (IP) de 8-OH-DPAT aumentou significativamente a porcentagem de entradas e de tempo dispendido nos bragos abertos. Esses resultados são indicativos de efeito ansiolitico. 0 número total de entradas nos braços fechados, que é um indice de atividade locomotora, também foi significativamente aumentado. Nenhuma alteração significativa foi verificada com a administração (IP) da dose mais baixa (0,25mg/kg) ou da dose mais alta (1,0mg/kg) do 8-OH-DPAT. Contrastantemente, a administração de 2,0mg/kg (IP) de diazepam produziu um efeito ansiolftico similar, mas não afetou a locomoção. 0 pré-tratamento com 1,Omg/kg do WAY 100135 não antagonizou os efeitos obtidos com a administração de 0,5mg/kg do 8-OH-DPAT sobre os indices de ansiedade e locomoção. Esses resultados demonstram que o 8-OH-DPAT produziu um efeito ansiolitico e estimulante de atividade locomotora no tabirinto em cruz elevado. Entretanto, estes efeitos nio parecem ser mediados por receptores 5-HT 1A

Asunto(s)

Animales , Ratas , Oído Interno , Ratas