RESUMEN

Inflammasomes are cytosolic multi-protein complexes that detect infection or cellular damage and activate the Caspase-1 (CASP1) protease. The NAIP5/NLRC4 inflammasome detects bacterial flagellin and is essential for resistance to the flagellated intracellular bacterium Legionella pneumophila. The effectors required downstream of NAIP5/NLRC4 to restrict bacterial replication remain unclear. Upon NAIP5/NLRC4 activation, CASP1 cleaves and activates the pore-forming protein Gasdermin-D (GSDMD) and the effector caspase-7 (CASP7). However, Casp1-/- (and Casp1/11-/-) mice are only partially susceptible to L. pneumophila and do not phenocopy Nlrc4-/-mice, because NAIP5/NLRC4 also activates CASP8 for restriction of L. pneumophila infection. Here we show that CASP8 promotes the activation of CASP7 and that Casp7/1/11-/- and Casp8/1/11-/- mice recapitulate the full susceptibility of Nlrc4-/- mice. Gsdmd-/- mice exhibit only mild susceptibility to L. pneumophila, but Gsdmd-/-Casp7-/- mice are as susceptible as the Nlrc4-/- mice. These results demonstrate that GSDMD and CASP7 are the key substrates downstream of NAIP5/NLRC4/CASP1/8 required for resistance to L. pneumophila.

Asunto(s)

Proteínas Reguladoras de la Apoptosis/inmunología , Proteínas de Unión al Calcio/inmunología , Caspasa 1/inmunología , Caspasa 7/inmunología , Caspasa 8/inmunología , Inflamasomas/inmunología , Legionella pneumophila/inmunología , Enfermedad de los Legionarios/inmunología , Proteína Inhibidora de la Apoptosis Neuronal/inmunología , Animales , Proteínas Reguladoras de la Apoptosis/genética , Proteínas de Unión al Calcio/genética , Caspasa 1/genética , Caspasa 7/genética , Caspasa 8/genética , Inflamasomas/genética , Péptidos y Proteínas de Señalización Intracelular , Enfermedad de los Legionarios/genética , Enfermedad de los Legionarios/patología , Ratones , Ratones Noqueados , Proteína Inhibidora de la Apoptosis Neuronal/genética , Proteínas de Unión a Fosfato